Regorafenib plus Tislelizumab als systemische Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und kann die Anforderungen der Studie und des Bewertungsplans verstehen und zustimmen, diese einzuhalten
2. Alter ≥ 20 Jahre gemäß den örtlichen Vorschriften in Taiwan zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
3. Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes und/oder inoperables HCC mit histologisch bestätigter Diagnose.
4. Krankheit, die einer kurativen chirurgischen und/oder lokoregionären Therapie nicht zugänglich ist, oder fortschreitende Krankheit nach chirurgischer und/oder lokoregionärer Therapie
5. Zustimmung zu einer neuen Tumorbiopsie für die Eignung für diese Studie
6. Keine vorherige systemische Therapie (einschließlich systemischer Prüfsubstanzen) für HCC.
7. Für Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion: Zustimmung zur Behandlung mit Anti-HBV (gemäß lokalem Behandlungsstandard; z. B. Entecavir) vor Studieneintritt und Bereitschaft zur Fortsetzung der Behandlung für die Dauer der Studie.
8. Mindestens eine messbare (gemäß RECIST 1.1) Läsion. Patienten, die zuvor eine lokale Therapie (z. B. Hochfrequenzablation oder transarterielle Chemoembolisation usw.) erhalten haben, sind förderfähig, sofern die Zielläsion(en) nicht zuvor mit einer lokalen Therapie behandelt wurden oder die Zielläsion(en) im Rahmen der lokalen Therapie nachträglich behandelt wurden weiterentwickelt gemäß RECIST Version 1.1.
9. Die Lebertumoren sollten, falls vorhanden, ≤ 50 % des geschätzten Lebervolumens einnehmen.
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Child-Pugh-Klasse A innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

12. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten wurden, sofern nicht anders angegeben:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 * 109/l ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor; Thrombozytenzahl ≥75 *109/L ohne Transfusion; und Hämoglobin ≥ (9 g/dl (Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen).
    • Lebertransaminasen (AST und ALT) ≤5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
    • Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+ (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung). Patienten mit einer Proteinurie ≥ 2+ bei Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn sind geeignet, wenn sie eine tägliche Proteinausscheidung von < 1 g aufweisen, dokumentiert durch eine 24-Stunden-Urinsammlung.
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der Studie, ≥ 8 Wochen nach der letzten Regorafenib-Dosis und ≥ 120 Tage nach der letzten Tislelizumab-Dosis, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, und einen negativen Urin haben oder Serumschwangerschaftstest ≤ 7 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Nicht sterile Männer müssen bereit sein, für die Dauer der Studie, ≥ 8 Wochen nach der letzten Regorafenib-Dosis und ≥ 120 Tage nach der letzten Tislelizumab-Dosis, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

1. Histologische Diagnose von fibrolamellärem HCC, sarkomatoidem HCC oder gemischtem Cholangiokarzinom und HCC.
2. Lebertumor(en) mit Thrombose der Hauptportalvene.
3. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
4. Vorgeschichte von Ösophagus-/Magenvarizen oder aktiven Magengeschwüren, die als hoch blutungsgefährdet angesehen werden.
5. Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt innerhalb von 1 Jahr in der Anamnese.
6. Zugrunde liegende Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation von Toxizität oder UE verschleiern."
7. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
8. Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
9. Vorherige Therapie mit einem Anti-Programmed Cell Death Protein (PD)-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Protein 4-Antikörper (oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt).
10. Lokale Therapie der Leber (z. B. Hochfrequenzablation, transarterielle Chemoembolisation usw.) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Nichterholung von Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens.
11. Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen und Strahlentherapie des Abdomens/Beckens innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie von Knochenläsionen. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit.

12. Patienten mit behandelten und zum Zeitpunkt des Screenings asymptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Voraussetzungen erfüllen:

    • Die Bildgebung des Gehirns beim Screening zeigt keinen Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression
    • Eine messbare Krankheit außerhalb des ZNS haben
    • Keine anhaltende Notwendigkeit für Kortikosteroide als Therapie für ZNS-Erkrankungen; Antikonvulsiva in einer stabilen Dosis erlaubt
    • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung,
    • Patienten mit neuen asymptomatischen ZNS-Metastasen, die beim Screening-Scan entdeckt wurden, müssen eine Strahlentherapie und/oder eine Operation wegen ZNS-Metastasen erhalten.
    • Nach der Behandlung können diese Patienten dann in Frage kommen, sofern alle anderen Kriterien, einschließlich derjenigen für Patienten mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen, erfüllt sind.
13. Aktive Autoimmunerkrankungen oder Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die rezidivieren können. Patienten mit den folgenden Krankheiten werden nicht ausgeschlossen und können zu einem weiteren Screening übergehen: Vitiligo, abgeklungenes Asthma/Atopie im Kindesalter, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibende Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Zustände, die dies nicht erwarten lassen erneut auftreten, wenn kein externer Auslöser vorliegt.
14. Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten Pneumonitis oder idiopathischen Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs.
15. Bekannte aktive Tuberkulose oder andere aktive Infektion.
16. Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Regorafenib-Dosis.
17. Anamnese anderer Malignome als HCC innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) > 90%), wie z des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
18. Erfordernis einer systemischen Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von ≤ 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Eine kurze Behandlung (≤ 7 Tage) mit Kortikosteroiden, die prophylaktisch (z. B. bei einer Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung einer Nicht-Autoimmunerkrankung (z. B. einer durch Kontaktallergen verursachten Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) verschrieben werden, kann erlaubt sein.
19. - Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung) Anwendung von Aspirin (> 325 mg / Tag), andere Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol) oder orale oder parenterale Antikoagulanzien in voller Dosis oder thrombolytische Mittel für therapeutische (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken.
20. Anamnese von abdominaler oder tracheoösophagealer Fistel, gastrointestinaler (GI) Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
21. Unkontrollierte Hypertonie: systolischer Druck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Druck ≥ 100 mmHg trotz blutdrucksenkender Medikation ≤ 28 Tage vor Randomisierung oder erster Dosis des Arzneimittels

22. Einer der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren:

    • Erkrankungen, die ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auftreten: Herz-Brustschmerz, definiert als mäßiger Schmerz, der die instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens einschränkt, symptomatische Lungenembolie, Episoden von Synkopen oder Krampfanfällen.
    • Erkrankungen, die ≤ 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten sind: akuter Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, die der New York Heart Association (NYHA) Klassifikation III oder IV entspricht, jedes Ereignis einer ventrikulären Arrhythmie ≥ Schweregrad 2, beliebig Geschichte des zerebrovaskulären Unfalls
23. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
24. Wurde ein Lebendimpfstoff ≤ 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht.