- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT04183088
Regorafenib más tislelizumab como tratamiento sistémico de primera línea para pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado
Regorafenib más tislelizumab como tratamiento sistémico de primera línea para pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La combinación de ICI con la terapia antiangiogénica se ha estudiado más ampliamente en pacientes con carcinoma de células renales, para quienes tanto la ICI como la terapia antiangiogénica han demostrado actividad anticancerígena como terapia de agente único. Se observó una tasa de respuesta objetiva del 30-60 %, muy superior a la tasa de respuesta de la terapia con un solo agente (alrededor del 20 %). Los resultados de varios ensayos de fase temprana de este tipo de combinación también respaldan la posible sinergia antitumoral entre ICI y la terapia antiangiogénica (inhibidores de múltiples quinasas o anticuerpos monoclonales dirigidos a la vía de señalización del factor de crecimiento endotelial vascular) en el CHC avanzado. Los estudios adicionales deben centrarse en identificar el agente objetivo óptimo y su dosis biológicamente eficaz para lograr la mejor ventana terapéutica para el tratamiento del CHC.
La evidencia actual indicó lo siguiente:
- La combinación de ICI y terapia antiangiogénica en CHC avanzado puede tener una mejor eficacia antitumoral en comparación con la terapia de un solo agente;
- Los efectos inmunomoduladores de los inhibidores de multicinasas se pueden lograr con dosis más bajas que las recomendadas para la terapia con un solo agente en la clínica; el uso de esta dosis más baja cuando se combina con ICI puede reducir los eventos adversos relacionados con el tratamiento.
- Recientemente se informó una respuesta objetiva del 40 % al 50 % en un estudio de fase 1 de regorafenib más nivolumab para pacientes con cáncer gástrico o colorrectal avanzado (Fukuoka S, et al. Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica 2019, resumen n.º 2522). Se encontraron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior en el 27 % de los sujetos que recibieron regorafenib 80 mg al día y en el 44 % de los pacientes que recibieron regorafenib 120 mg al día. Por lo tanto, regorafenib 80 mg/día se definió como la dosis óptima en combinación con nivolumab.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Chiun HSU, MD, PhD
- Número de teléfono: 67482 +886-2312-3456
- Correo electrónico: chsu1967@ntu.edu.tw,hsuchiun@gmail.com
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Yu-Chun Liu, BS
- Número de teléfono: 67857 +886-2312-3456
- Correo electrónico: 105596@ntuh.gov.tw
Ubicaciones de estudio
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Zhongzheng Dist
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Taipei, Zhongzheng Dist, Taiwán, 100
- Reclutamiento
- National Taiwan University Hospital
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Contacto:
- Chiun Hsu, MD, PhD
- Número de teléfono: 67482 +886-2-2312-3456
- Correo electrónico: chsu1967@ntu.edu.tw,hsuchiun@gmail.com
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Contacto:
- Chun Liu, BS
- Número de teléfono: 67853 +886-2-2312-3456
- Correo electrónico: 105596@ntuh.gov.tw
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito y puede comprender y aceptar cumplir con los requisitos del estudio y el programa de evaluaciones.
- Edad ≥ 20 años, de acuerdo con la regulación local en Taiwán, al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado.
- CHC localmente avanzado o metastásico y/o no resecable con diagnóstico confirmado por histología.
- Enfermedad que no es susceptible de terapias quirúrgicas y/o locorregionales curativas, o enfermedad progresiva después de terapias quirúrgicas y/o locorregionales
- Acuerdo para tener una nueva biopsia de tumor para la elegibilidad para este estudio
- Sin tratamiento sistémico previo (incluidos agentes sistémicos en investigación) para CHC.
- Para pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB): acuerdo para recibir tratamiento anti-VHB (según el estándar de atención local; p. ej., entecavir) antes del ingreso al estudio y voluntad de continuar el tratamiento durante la duración del estudio.
- Al menos una lesión medible (según RECIST 1.1). Los pacientes que recibieron terapia local previa (p. ej., ablación por radiofrecuencia o quimioembolización transarterial, etc.) son elegibles siempre que las lesiones objetivo no hayan sido tratadas previamente con terapia local o las lesiones objetivo dentro del campo de la terapia local hayan sido tratadas posteriormente. Progresó de acuerdo con RECIST versión 1.1.
- Los tumores hepáticos, si los hay, deben ocupar ≤ 50% del volumen hepático estimado.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio.
- Clase A de Child-Pugh en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio.
Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio, a menos que se especifique lo contrario:
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 * 109/l sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos; recuento de plaquetas ≥75 *109/L sin transfusión; y hemoglobina≥(9 g/dL (los pacientes pueden ser transfundidos para cumplir con este criterio).
- Transaminasas hepáticas (AST y ALT) ≤5 x límite superior normal (LSN)
- Creatinina sérica ≤1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
- Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+ (dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio). Los pacientes que tengan ≥ 2+ proteinuria en el análisis de orina con tira reactiva al inicio serán elegibles si tienen una excreción diaria de proteína de < 1 g documentada por una recolección de orina de 24 horas.
- Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio, ≥ 8 semanas después de la última dosis de regorafenib y ≥ 120 días después de la última dosis de tislelizumab, y tener resultados negativos en orina o prueba de embarazo en suero ≤ 7 días de la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio.
- Los varones no estériles deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio, ≥ 8 semanas después de la última dosis de regorafenib y ≥ 120 días después de la última dosis de tislelizumab.
Criterio de exclusión:
- Diagnóstico histológico de CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC.
- Tumor(es) hepático(s) con trombosis de la vena porta principal.
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
- Antecedentes de várices esofágicas/gástricas o úlceras pépticas activas que se consideren de alto riesgo de sangrado.
- Antecedentes de hemorragia digestiva alta en el último año.
- Afecciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador, harán peligrosa la administración del fármaco del estudio u oscurecerán la interpretación de la toxicidad o los efectos adversos".
- Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
- Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
- Terapia previa con un anticuerpo anti-proteína de muerte celular programada (PD)-1, anti-PD-L1 o anti-proteína 4 de linfocitos T citotóxicos (o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de control).
- Terapia local para el hígado (p. ej., ablación por radiofrecuencia, quimioembolización transarterial, etc.) dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o falta de recuperación de los efectos secundarios de cualquiera de dichos procedimientos.
- Radioterapia dentro de los 28 días y radioterapia abdominal/pélvica dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto para la radioterapia paliativa de las lesiones óseas. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido.
Los pacientes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas y, en el momento de la selección, asintomáticas son elegibles, siempre que cumplan con todo lo siguiente:
- Las imágenes cerebrales en la selección no muestran evidencia de progresión intermedia
- Tiene una enfermedad medible fuera del SNC
- No hay requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC; anticonvulsivos a una dosis estable permitida
- Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización,
- Los pacientes con nuevas metástasis asintomáticas del SNC detectadas en la exploración de detección deben recibir radioterapia y/o cirugía para las metástasis del SNC.
- Después del tratamiento, estos pacientes pueden ser elegibles, siempre que se cumplan todos los demás criterios, incluidos los de pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales.
- Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que pueden recaer. Los pacientes con las siguientes enfermedades no están excluidos y pueden someterse a exámenes de detección adicionales: vitíligo, asma/atopia infantil resuelta, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una enfermedad autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurren en ausencia de un disparador externo.
- Antecedentes de neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.
- Tuberculosis activa conocida u otra infección activa.
- Procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de regorafenib.
- Antecedentes de neoplasias malignas distintas de CHC dentro de los 3 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de supervivencia general (SG) a 5 años > 90 %), como el carcinoma in situ tratado adecuadamente del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
- Requerimiento de tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Se puede permitir un curso corto (≤ 7 días) de corticosteroides prescritos de manera profiláctica (p. ej., para la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de una afección no autoinmune (p. ej., una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
- Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día), otra terapia antiplaquetaria (p. ej., dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol) o dosis completa de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en oposición a profilácticos).
- Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal (GI) o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
- Hipertensión no controlada: presión sistólica ≥ 160 mmHg o presión diastólica ≥ 100 mmHg a pesar de los medicamentos antihipertensivos ≤ 28 días antes de la aleatorización o la primera dosis del fármaco
Cualquiera de los siguientes factores de riesgo cardiovascular:
- Condiciones que ocurren ≤ 28 días antes de la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio: dolor torácico cardíaco, definido como dolor moderado que limita las actividades instrumentales de la vida diaria, embolia pulmonar sintomática, cualquier episodio de síncope o convulsiones.
- Condiciones que ocurren ≤ 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio: cualquier historial de infarto agudo de miocardio, cualquier historial de insuficiencia cardíaca que cumpla con la clasificación III o IV de la New York Heart Association (NYHA), cualquier evento de arritmia ventricular ≥ Grado 2 en gravedad, cualquier antecedentes de accidente cerebrovascular
- Participación simultánea en otro estudio clínico terapéutico.
- Se administró una vacuna viva ≤ 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Parte 1: Tislelizumab por vía intravenosa + regorafenib por vía oral
La Parte 1 es un estudio de un solo brazo.
Todos los pacientes elegibles recibirán tislelizumab 200 mg por vía intravenosa el día 1 cada 3 semanas más regorafenib por vía oral 80 mg por día.
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No habrá reducción de la dosis de tislelizumab en este estudio. En la parte 1 (cohorte de seguridad), si los sujetos no experimentan eventos adversos relacionados con el regorafenib de grado 2 o mayor después de 2 ciclos (6 semanas) de tratamiento, se puede aumentar la dosis de regorafenib. Para los sujetos que aumentan la dosis de regorafenib al Nivel 2, si los sujetos no experimentan eventos adversos relacionados con el regorafenib de grado 2 o mayores después de 2 ciclos de tratamiento con el fármaco del estudio, la dosis de regorafenib puede aumentar aún más al Nivel 3. Durante el tratamiento con el fármaco del estudio, se retrasará/interrumpirá la dosis de regorafenib en función de la aparición y la gravedad de los eventos adversos relacionados con el regorafenib. Después de la reducción de la dosis de regorafenib, si los sujetos toleran bien la dosis reducida de regorafenib, los investigadores pueden considerar volver a aumentar la dosis de regorafenib al nivel de dosis anterior, según los tipos y la gravedad de los eventos adversos que llevaron a la reducción de la dosis.
Otros nombres:
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Experimental: Grupos (1) de la parte 2: Tislelizumab por vía intravenosa + regorafenib
Tislelizumab 200 mg por vía intravenosa el Día 1+Regorafenib su dosificación en la cohorte aleatorizada se determinará de acuerdo con los resultados de la cohorte de seguridad.
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No habrá reducción de la dosis de tislelizumab en este estudio. En la parte 1 (cohorte de seguridad), si los sujetos no experimentan eventos adversos relacionados con el regorafenib de grado 2 o mayor después de 2 ciclos (6 semanas) de tratamiento, se puede aumentar la dosis de regorafenib. Para los sujetos que aumentan la dosis de regorafenib al Nivel 2, si los sujetos no experimentan eventos adversos relacionados con el regorafenib de grado 2 o mayores después de 2 ciclos de tratamiento con el fármaco del estudio, la dosis de regorafenib puede aumentar aún más al Nivel 3. Durante el tratamiento con el fármaco del estudio, se retrasará/interrumpirá la dosis de regorafenib en función de la aparición y la gravedad de los eventos adversos relacionados con el regorafenib. Después de la reducción de la dosis de regorafenib, si los sujetos toleran bien la dosis reducida de regorafenib, los investigadores pueden considerar volver a aumentar la dosis de regorafenib al nivel de dosis anterior, según los tipos y la gravedad de los eventos adversos que llevaron a la reducción de la dosis.
Otros nombres:
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Comparador activo: Grupos (2) de la parte 2: regorafenib
La dosis diaria de regorafenib 80 mg/día es para la semana 1; La dosis diaria de regorafenib 120 mg/día es para la semana 2; La dosis diaria de regorafenib 160 mg/día es para la semana 3; El intervalo sin dosificación es para la semana 4.
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No habrá reducción de la dosis de tislelizumab en este estudio. En la parte 1 (cohorte de seguridad), si los sujetos no experimentan eventos adversos relacionados con el regorafenib de grado 2 o mayor después de 2 ciclos (6 semanas) de tratamiento, se puede aumentar la dosis de regorafenib. Para los sujetos que aumentan la dosis de regorafenib al Nivel 2, si los sujetos no experimentan eventos adversos relacionados con el regorafenib de grado 2 o mayores después de 2 ciclos de tratamiento con el fármaco del estudio, la dosis de regorafenib puede aumentar aún más al Nivel 3. Durante el tratamiento con el fármaco del estudio, se retrasará/interrumpirá la dosis de regorafenib en función de la aparición y la gravedad de los eventos adversos relacionados con el regorafenib. Después de la reducción de la dosis de regorafenib, si los sujetos toleran bien la dosis reducida de regorafenib, los investigadores pueden considerar volver a aumentar la dosis de regorafenib al nivel de dosis anterior, según los tipos y la gravedad de los eventos adversos que llevaron a la reducción de la dosis.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cohorte de seguridad: 14 participantes con eventos adversos graves relacionados con el tratamiento según la evaluación de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0.
Periodo de tiempo: Día 1, Cambio del Día 1 a 23-37 días después de la última dosis del tratamiento con el fármaco del estudio.
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14 o menos participantes que experimentan eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o más en el nivel de 80 mg por día, según lo definido por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) V5.0.
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Día 1, Cambio del Día 1 a 23-37 días después de la última dosis del tratamiento con el fármaco del estudio.
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Cohortes aleatorizados: Tasa de respuesta objetiva (ORR) (coprimario)
Periodo de tiempo: alrededor de 1 año
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El porcentaje de 100 participantes con respuesta radiológicamente completa o parcial según lo determinado por el investigador de acuerdo con los Criterios de Evaluación en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1)
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alrededor de 1 año
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Cohortes aleatorizados: Supervivencia libre de progresión (PFS) (coprimario)
Periodo de tiempo: alrededor de 1 año
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La SLP se mide desde la fecha de inscripción en el estudio hasta la progresión documentada radiográficamente de acuerdo con RECIST 1.1 o la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero).
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alrededor de 1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Cohorte de seguridad: seguridad evaluada por 25 participantes que experimentaron la incidencia y la gravedad de los EA totales, los EA relacionados con el hígado y los EA relacionados con el sistema inmunitario.
Periodo de tiempo: Día 1, Cambio del Día 1 a 23-37 días después de la última dosis del tratamiento con el fármaco del estudio.
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25 participantes que experimentaron la incidencia y la gravedad de los EA totales, los EA relacionados con el hígado y los EA relacionados con el sistema inmunitario, tal como se definen en los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) V5.0.
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Día 1, Cambio del Día 1 a 23-37 días después de la última dosis del tratamiento con el fármaco del estudio.
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Cohorte de seguridad: proporción de 25 participantes que pueden aumentar la dosis de regorafenib (dosis continua) durante el tratamiento con el fármaco del estudio
Periodo de tiempo: Día 1 de cada ciclo
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Se administrará un suministro adecuado de regorafenib a los participantes el Día 1 de cada nuevo ciclo (una vez cada 3 semanas).
Cada vez que se dispense el fármaco del estudio, se evaluará y fomentará el cumplimiento.
El cumplimiento del tratamiento también será monitoreado por el registro de responsabilidad de medicamentos.
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Día 1 de cada ciclo
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Cohorte de seguridad: Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: alrededor de 1 año
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El porcentaje de 25 participantes con respuesta radiológicamente completa o parcial según lo determine el investigador según RECIST 1.1 y el inmuno-RECIST.
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alrededor de 1 año
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Cohorte aleatorizada: seguridad evaluada por 100 participantes que experimentaron la incidencia y la gravedad de los EA totales, los EA relacionados con el hígado y los EA relacionados con el sistema inmunitario.
Periodo de tiempo: Día 1, Cambio del Día 1 a 23-37 días después de la última dosis del tratamiento con el fármaco del estudio.
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100 participantes que experimentaron la incidencia y la gravedad de los EA totales, los EA relacionados con el hígado y los EA relacionados con el sistema inmunitario, tal como se definen en los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) V5.0.
|
Día 1, Cambio del Día 1 a 23-37 días después de la última dosis del tratamiento con el fármaco del estudio.
|
Cohorte aleatoria: Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: alrededor de 1 año
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El porcentaje de 100 participantes con respuesta radiológicamente completa o parcial según lo determine el investigador según RECIST 1.1 y el inmuno-RECIST.
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alrededor de 1 año
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Cohorte de seguridad: supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: alrededor de 1 año
|
La SLP se mide desde la fecha de inscripción en el estudio hasta la progresión documentada radiográficamente de acuerdo con RECIST 1.1 y el inmuno-RECIST o la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero).
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alrededor de 1 año
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Cohorte aleatorizada: supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: alrededor de 1 año
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La SLP se mide desde la fecha de inscripción en el estudio hasta la progresión documentada radiográficamente de acuerdo con RECIST 1.1 y el inmuno-RECIST o la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero).
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alrededor de 1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Ann-Lii Cheng, MD, PhD, National Taiwan University Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 201911021MIFB
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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