Regorafenib Plus Tislelizumab come terapia sistemica di prima linea per i pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato scritto e in grado di comprendere e accettare di rispettare i requisiti dello studio e il programma delle valutazioni
2. Età ≥ 20 anni, secondo la normativa locale di Taiwan, al momento della firma del modulo di consenso informato.
3. HCC localmente avanzato o metastatico e/o non resecabile con diagnosi confermata dall'istologia.
4. Malattia non suscettibile di terapie curative chirurgiche e/o locoregionali, o malattia progressiva dopo terapie chirurgiche e/o locoregionali
5. Accordo per avere una nuova biopsia del tumore per l'ammissibilità a questo studio
6. Nessuna precedente terapia sistemica (inclusi agenti sperimentali sistemici) per HCC.
7. Per i pazienti con infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV): consenso a ricevere un trattamento anti-HBV (secondo lo standard di cura locale; ad esempio, entecavir) prima dell'ingresso nello studio e disponibilità a continuare il trattamento per la durata dello studio.
8. Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST 1.1). I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia locale (ad es. ablazione con radiofrequenza o chemioembolizzazione transarteriosa, ecc.) sono idonei a condizione che la/e lesione/i bersaglio non sia stata precedentemente trattata con terapia locale o che la/e lesione/i bersaglio nell'ambito della terapia locale sia stata successivamente progredito secondo RECIST versione 1.1.
9. I tumori epatici, se presenti, dovrebbero occupare ≤ 50% del volume epatico stimato.
10. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1 entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
11. Classe Child-Pugh A entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.

12. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento con il farmaco in studio, se non diversamente specificato:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 * 109/L senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti; conta piastrinica ≥75 *109/L senza trasfusione; ed emoglobina≥(9 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio).
    • Transaminasi epatiche (AST e ALT) ≤5 x limite superiore della norma (ULN)
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
    • Stick urinario per proteinuria < 2+ (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). I pazienti con proteinuria ≥ 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale saranno idonei se hanno un'escrezione proteica giornaliera < 1 g documentata da una raccolta delle urine delle 24 ore.
13. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata dello studio, ≥ 8 settimane dopo l'ultima dose di regorafenib e ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose di tislelizumab, e avere un'urina negativa o test di gravidanza su siero ≤ 7 giorni dalla prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
14. I maschi non sterili devono essere disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio, ≥ 8 settimane dopo l'ultima dose di regorafenib e ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose di tislelizumab

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi istologica di HCC fibrolamellare, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC.
2. Tumore(i) del fegato con trombosi della vena porta principale.
3. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
4. Storia di varici esofagee/gastriche o ulcere peptiche attive considerate ad alto rischio di sanguinamento.
5. Storia di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore entro 1 anno.
6. Condizioni mediche sottostanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscureranno l'interpretazione della tossicità o degli eventi avversi".
7. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
8. Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
9. Terapia precedente con un anticorpo anti-proteina della morte cellulare programmata (PD)-1, anti-PD-L1 o anti-citotossico proteina 4 dei linfociti T (o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint).
10. Terapia locale al fegato (ad esempio, ablazione con radiofrequenza, chemioembolizzazione transarteriosa, ecc.) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale procedura.
11. Radioterapia entro 28 giorni e radioterapia addominale/pelvica entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa delle lesioni ossee. Lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.

12. Sono ammissibili i pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate e, al momento dello screening, asintomatiche, a condizione che soddisfino tutti i seguenti requisiti:

    • L'imaging cerebrale allo screening non mostra alcuna evidenza di progressione ad interim
    • Avere una malattia misurabile al di fuori del SNC
    • Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC; anticonvulsivanti a dose stabile consentiti
    • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 14 giorni prima della randomizzazione,
    • I pazienti con nuove metastasi asintomatiche del SNC rilevate alla scansione di screening devono ricevere radioterapia e/o intervento chirurgico per le metastasi del SNC.
    • Dopo il trattamento, questi pazienti possono quindi essere ammissibili, a condizione che tutti gli altri criteri, compresi quelli per i pazienti con una storia di metastasi cerebrali, siano soddisfatti.
13. Malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni che possono recidivare. I pazienti con le seguenti malattie non sono esclusi e possono procedere a un ulteriore screening: vitiligine, asma/atopia infantile risolta, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni per le quali non si prevede ricorrono in assenza di un trigger esterno.
14. Storia di polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening.
15. Tubercolosi attiva nota o altra infezione attiva.
16. Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore entro 3 giorni prima della prima dose di regorafenib.
17. Storia di tumori maligni diversi dall'HCC entro 3 anni prima dello screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di sopravvivenza globale a 5 anni (OS)> 90%), come carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino in stadio I.
18. - Necessità di trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche ≤ 10 mg al giorno equivalenti di prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva. Può essere consentito un breve ciclo (≤ 7 giorni) di corticosteroidi prescritti come profilassi (p. es., per allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di una condizione non autoimmune (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
19. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose del trattamento in studio) di aspirina (>325 mg/die), altra terapia antipiastrinica (ad es. dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo) o anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico).
20. Storia di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale (GI) o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
21. Ipertensione non controllata: pressione sistolica ≥ 160 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg nonostante i farmaci antipertensivi ≤ 28 giorni prima della randomizzazione o della prima dose del farmaco

22. Uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare:

    • Condizioni che si verificano ≤ 28 giorni prima della prima dose del trattamento con il farmaco in studio: dolore toracico cardiaco, definito come dolore moderato che limita le attività strumentali della vita quotidiana, embolia polmonare sintomatica, qualsiasi episodio di sincope o convulsioni.
    • Condizioni verificatesi ≤ 6 mesi prima della prima dose del trattamento con il farmaco in studio: qualsiasi storia di infarto miocardico acuto, qualsiasi storia di insufficienza cardiaca conforme alla classificazione III o IV della New York Heart Association (NYHA), qualsiasi evento di aritmia ventricolare di gravità ≥ Grado 2, qualsiasi storia di accidente cerebrovascolare
23. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico.
24. È stato somministrato un vaccino vivo ≤ 4 settimane prima della prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.