Administration d'oxygène conservatrice versus conventionnelle chez les patients gravement malades

Objectifs : L'objectif principal de cette étude est de vérifier l'hypothèse selon laquelle le maintien strict de la normoxie améliore la survie dans une large population de patients gravement malades ventilés mécaniquement par rapport à l'application de stratégies conventionnelles plus libérales d'administration d'oxygène. La survie sera mesurée à la sortie de l'unité de soins intensifs. Les objectifs secondaires sont de vérifier l'hypothèse selon laquelle, dans une large population de patients gravement malades ventilés mécaniquement, le maintien strict de la normoxie par rapport à l'application de stratégies conventionnelles plus libérales d'administration d'oxygène réduit la mortalité à 90 jours, l'apparition de nouvelles défaillances d'organes ( respiratoires, cardiovasculaires, rénales et hépatiques après 48 heures après l'admission en unité de soins intensifs) pendant le séjour en unité de soins intensifs, la survenue d'infections nosocomiales pendant le séjour en unité de soins intensifs (seules les infections sanguines, respiratoires et du site opératoire documentées microbiologiquement seront prises en compte), la durée de la ventilation mécanique, l'utilisation de vasopresseurs et le séjour en unité de soins intensifs, la survenue d'une faiblesse acquise en unité de soins intensifs et d'un dysfonctionnement cognitif.

Intervention : lors de l'admission en unité de soins intensifs, ou plus tard lorsqu'ils remplissent les critères d'éligibilité, les participants seront assignés au hasard à un groupe d'administration libérale d'oxygène conventionnel (CONVENTIONNEL) ou à un groupe d'administration conservatrice d'oxygène expérimental (CONSERVATEUR). Au sein du groupe conventionnel, les participants recevront une FiO2 visant à maintenir une SpO2 égale ou supérieure à 98 %, acceptant une limite supérieure de PaO2 de 150 mmHg et une limite inférieure de 60 mmHg. Les patients du groupe conservateur recevront la FiO2 la plus faible pour maintenir la SpO2 entre 94 et 98 %, ou si disponible une PaO2 entre 60 mmHg et 100 mmHg. Les modifications de l'oxygénothérapie se feront selon un ordre infirmier. Les indications à la ventilation non invasive ou à l'intubation trachéale et à la ventilation mécanique invasive (et au mode d'assistance ventilatoire le plus approprié) seront guidées par les principes des bonnes pratiques cliniques et par le jugement clinique du médecin traitant. Aucune autre thérapie ou traitement pharmacologique ne sera influencé par le protocole d'étude. Il n'y a aucune restriction aux traitements concomitants fournis aux patients de cette étude.

Taille de l'échantillon et recrutement : en supposant un niveau alpha bilatéral inférieur à 0,05 et une puissance de 80 %, nous avons calculé qu'il fallait 460 patients par bras pour détecter une réduction du risque relatif de 40 % (réduction du risque absolu de 6 %) par rapport à une mortalité de 15 % observée chez les patients du groupe conventionnel dans les études précédentes. La taille globale de l'échantillon est établie à 1 000 patients. Cela comprend 80 participants supplémentaires pour permettre les abandons et une tendance temporelle attendue de réduction de la mortalité à la sortie de l'USI. Chaque mois, l'état du recrutement sera évalué et une newsletter sera diffusée, incluant tout problème rencontré. L'étude se terminera après 12 mois d'inscription plus 90 jours de suivi.

Attribution et mise en aveugle : une randomisation par blocs sera utilisée avec des tailles de bloc variables, stratifiées par centre à l'aide d'une interface de randomisation basée sur le Web.

Collecte et gestion des données : les données de l'étude seront collectées tout au long du séjour en unité de soins intensifs dans un formulaire de rapport de cas dédié, qui sera fourni par le comité de pilotage avec les options appropriées pour minimiser les erreurs de saisie : la fiche de données incorporera des intervalles fixes non modifiables. de valeurs (pour les variables continues) et système de codage prédéfini (pour les variables binaires ou catégorielles). La saisie des données sera effectuée et revérifiée par un chercheur dédié dans chaque centre ; afin de limiter les erreurs de collecte, 10 % de tous les dossiers seront revérifiés au hasard par le chercheur principal de chaque centre participant. Les données seront collectées dans un formulaire électronique de rapport de cas et transmises par une plateforme dédiée au Bureau de la recherche et de l'innovation de l'hôpital universitaire de Modène, protégées par un mot de passe pour éviter toute modification ou suppression involontaire. La gestion de la base de données et le contrôle de la qualité de cette étude seront sous la responsabilité de l'équipe de qualité des essais cliniques de l'hôpital universitaire de Modène. De plus, chaque centre satellite communiquera mensuellement et rapportera par e-mail au centre de coordination le nombre de patients recrutés, les éventuelles données manquantes ou la visite manquante ou tout type de problème lié à la collecte des données. Les données relatives à l'étude seront stockées pour une éventuelle analyse plus approfondie ou à des fins d'étude pendant 5 ans après la fin de l'étude. Toutes les données sur les patients inclus seront extrapolées à partir de la documentation clinique et enregistrées dans un formulaire de rapport de cas par un chercheur dûment formé. Les informations démographiques (sexe, âge), les comorbidités, le motif d'admission en unité de soins intensifs, le type d'admission seront enregistrés à l'inclusion ; la gravité de la maladie grave (quantifiée par le Simplified Acute Physiology Score II) sera calculée à partir des données des premières 24 heures de séjour en unité de soins intensifs. Pendant toute la durée du séjour, le score d'évaluation séquentielle de la défaillance d'organe sera calculé et enregistré quotidiennement. Chaque score partiel sera enregistré séparément (Système Nerveux, Respiratoire, Cardiovasculaire, Foie, Rénal et Coagulant). Les résultats de l'analyse des gaz sanguins seront également rapportés : FiO2, PaO2, PaCO2, concentration en ions hydrogène, lactates, bicarbonates, excès de base. Autres paramètres quotidiens : durée de l'assistance ventilatoire en heures, besoin et dose de médicaments vasoactifs (doses rapportées en µg/Kg/min), besoin de thérapie de remplacement rénal après les 24 premières heures de séjour en unité de soins intensifs. La survenue d'infections respiratoires, sanguines et du site opératoire acquises en unité de soins intensifs et les micro-organismes impliqués seront enregistrés. Les données des tests de laboratoire de routine seront rapportées : hémoglobine, numération plaquettaire, numération des globules blancs, paramètres de coagulation, paramètres des fonctions hépatique et rénale ; La saturation veineuse centrale en oxygène et les lactates artériels seront signalés lorsqu'ils seront disponibles. Le patient sera suivi jusqu'à 90 jours et pour les patients sortis de l'hôpital au cours de ce suivi, les informations seront recueillies par un entretien téléphonique. Le statut vital peut être constaté par le biais de registres publics, en cas d'échec de tous les autres moyens de contact.

Analyse statistique : L'intention de traiter la population sera prise en compte pour l'analyse primaire. Une analyse statistique descriptive sera effectuée pour décrire chaque variable pertinente. Le test de normalité de Kolmogorov-Smirnov sera effectué afin de vérifier la distribution des variables. Les résultats seront exprimés en moyenne ± écart-type ou médiane et écart interquartile, selon le cas. Les variables de base et de résultat seront comparées entre les deux groupes à l'aide du test U de Mann-Whitney ou du test t, selon le cas. Les variables catégorielles seront comparées à l'aide du test exact de Fisher. L'effet de l'oxygénothérapie conservatrice sur l'unité de soins intensifs et la mortalité à long terme sera exploré dans l'intention de traiter la population par une analyse de Kaplan-Meier et un Log-Rank pour le rapport de risque. Les critères de jugement principaux et secondaires seront également évalués dans des sous-groupes prédéfinis : distribution par quartile du score simplifié de physiologie aiguë II et du score d'évaluation séquentielle de la défaillance d'organe (total et pour un seul organe) à l'admission, patients avec un score d'évaluation séquentielle de la défaillance d'organe respiratoire égal ou majeur supérieur à 3 (dysfonctionnement respiratoire), patients avec un score d'évaluation séquentielle de la défaillance d'organe cardiovasculaire supérieur ou égal à 3 (choc), admissions chirurgicales par rapport aux admissions non chirurgicales, infections documentées à l'admission et répartition de la durée de séjour en unité de soins intensifs. La relation entre l'exposition à l'oxygène et la mortalité en unité de soins intensifs sera évaluée selon la distribution quartile de la valeur médiane des valeurs quotidiennes de PaO2 pondérées dans le temps en unité de soins intensifs. Chaque test sera effectué en considérant une valeur p bilatérale inférieure à 0,05 pour la signification statistique.

Surveillance des données : Un Data Safety Monitoring Board indépendant, composé de 2 experts en recherche clinique en réanimation et 1 bio-statisticien sera mis en place avant le recrutement des patients. La Charte du Data Safety Monitoring Board sera préparée par le comité de pilotage et signée par les membres du Data Safety Monitoring Board avant le début de l'essai. Le comité de surveillance de la sécurité des données recevra un rapport d'étude tous les 3 mois à partir du premier patient inscrit et aura accès à tous les résultats et fera les considérations appropriées sur la pertinence de la taille de l'échantillon, l'efficacité et la qualité du système de collecte de données. Aucune règle d'arrêt n'est prévue, ni pour l'utilité ni pour l'efficacité. De plus, le Data Safety Monitoring a le droit d'arrêter l'essai pour des raisons de sécurité.

Sécurité : Tout au long de l'étude, tous les efforts doivent être déployés pour rester attentif à d'éventuels événements indésirables. Si cela se produit, la première préoccupation doit être la sécurité du sujet. Les responsabilités de l'investigateur comprennent les éléments suivants : (a) Surveillance quotidienne de tous les événements indésirables et anomalies de laboratoire, quelle que soit la gravité ou la relation avec le traitement de l'étude. Seuls les événements indésirables graves seront signalés au comité de pilotage, puis au comité de surveillance de la sécurité des données et au bureau de recherche et d'innovation de l'hôpital universitaire de Modène ; (b) déterminer la gravité, la relation et la gravité de chaque événement indésirable ; (c) déterminer les dates de début et de résolution de chaque événement ; (d) Signaler chaque événement grave par fax ou par e-mail au comité de pilotage, puis au comité de surveillance de la sécurité des données et au bureau de recherche et d'innovation de l'hôpital universitaire de Modène dans les 24 heures suivant la prise de connaissance de l'événement par le personnel du site d'étude ; ( e) Rechercher activement et avec persévérance les informations de suivi des événements indésirables graves. Les informations de suivi doivent être signalées au comité directeur dans les 24 heures suivant la prise de connaissance par le personnel du site de l'étude de nouvelles informations et saisies dans le formulaire de rapport de cas électronique ; (f) Assurez-vous que tous les rapports d'événements indésirables graves dans le formulaire de rapport de cas électronique sont étayés par des documents dans les dossiers médicaux des sujets.

Approbation éthique : L'ensemble du protocole d'étude, y compris le matériel informatif pour les patients et les modules pour le consentement éclairé, sera évalué par le comité d'éthique local du centre coordinateur et de tous les centres collaborateurs. Toute intention de modifier tout élément du protocole d'origine après la première approbation sera rapidement notifiée au Comité d'éthique et ne sera appliquée qu'après son autorisation écrite.

Consentement et confidentialité : Un consentement éclairé écrit sera demandé à chaque patient éligible avant son inscription. Si le patient est incapable de comprendre ou de donner son consentement (en raison d'un état neurologique compromis), les options de consentement suivantes sont acceptables : (a) Consentement a priori par un mandataire spécial ; (b) consentement différé d'un mandataire spécial; (c) Consentement tardif du patient; (d) renonciation au consentement; (e) le consentement fourni par un comité d'éthique ou une autre autorité légale. Les options disponibles sur les sites participants individuels seront déterminées par le comité d'éthique concerné et soumises aux lois applicables. Chaque patient est libre de quitter le protocole d'étude à n'importe quel stade de l'étude et peut demander le retrait de son consentement et, par conséquent, demander l'élimination de toutes ses données de la base de données. Les données sur les informations personnelles et privées, y compris les données sensibles, seront traitées conformément à la législation en vigueur sur la protection des données ; les patients seront identifiés grâce à un système de codage et les données seront enregistrées sous une forme anonyme.