Konserwatywne kontra konwencjonalne podawanie tlenu u pacjentów w stanie krytycznym

Cel: Głównym celem pracy jest weryfikacja hipotezy, że ścisłe utrzymywanie normoksji poprawia przeżycie w szerokiej populacji krytycznie chorych wentylowanych mechanicznie w porównaniu z zastosowaniem konwencjonalnych, bardziej liberalnych strategii podawania tlenu. Przeżycie zostanie zmierzone przy wypisie z Oddziału Intensywnej Terapii. Celem drugorzędnym jest weryfikacja hipotezy, że w szerokiej populacji krytycznie chorych wentylowanych mechanicznie ścisłe utrzymanie normoksji w porównaniu ze stosowaniem konwencjonalnych, bardziej liberalnych strategii podawania tlenu zmniejsza 90-dniową śmiertelność, początek nowych niewydolności narządowych ( oddechowego, sercowo-naczyniowego, nerkowego i wątrobowego po 48 godzinach od przyjęcia na OIT) w trakcie pobytu na OIT, występowanie zakażeń szpitalnych w trakcie pobytu na OIT (pod uwagę będą brane wyłącznie udokumentowane mikrobiologicznie zakażenia krwi, układu oddechowego i miejsca operowanego), długość wentylacja mechaniczna, stosowanie leków wazopresyjnych i pobyt na OIT, występowanie na OIT nabytego osłabienia i dysfunkcji poznawczych.

Interwencja: Przy przyjęciu na Oddział Intensywnej Terapii lub później, gdy spełnią kryteria kwalifikacyjne, uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy liberalnego konwencjonalnego podawania tlenu (KONWENCJONALNY) lub grupy konserwatywnego eksperymentalnego podawania tlenu (KONSERWATYWNY). W grupie konwencjonalnej uczestnicy otrzymają FiO2 w celu utrzymania SpO2 równego lub wyższego niż 98 procent, akceptując górną granicę PaO2 150 mmHg i dolną granicę 60 mmHg. Pacjenci z grupy konserwatywnej otrzymają FiO2 o najniższym poziomie, aby utrzymać SpO2 między 94 a 98 procent lub, jeśli to możliwe, PaO2 między 60 mmHg a 100 mmHg. Zmiany w tlenoterapii będą dokonywane zgodnie z zaleceniem pielęgniarki. Wskazania do wentylacji nieinwazyjnej lub intubacji dotchawiczej i inwazyjnej wentylacji mechanicznej (oraz do najbardziej odpowiedniego trybu wspomagania wentylacji) będą kierowane zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej oraz oceną kliniczną lekarza prowadzącego. Protokół badania nie będzie miał wpływu na żadną inną terapię farmakologiczną ani leczenie. Nie ma ograniczeń co do jednoczesnego leczenia pacjentów w tym badaniu.

Wielkość próby i rekrutacja: Zakładając dwustronny poziom alfa niższy niż 0,05 i moc 80 procent, obliczyliśmy, że potrzeba 460 pacjentów na ramię, aby wykryć względne zmniejszenie ryzyka o 40 procent (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 6 procent) w porównaniu z śmiertelność 15 procent obserwowana w konwencjonalnych grupach pacjentów w poprzednich badaniach. Globalna wielkość próby została ustalona na 1000 pacjentów. Obejmuje to dodatkowych 80 uczestników, aby umożliwić przerwanie nauki i oczekiwany czasowy trend zmniejszania śmiertelności przy wypisie z OIOM. Co miesiąc oceniany będzie stan rekrutacji i rozsyłany będzie biuletyn informujący o wszelkich zaistniałych problemach. Badanie zakończy się po 12 miesiącach rejestracji plus 90 dni na kontynuację.

Alokacja i zaślepienie: Stosowana będzie randomizacja bloków ze zmiennymi rozmiarami bloków, podzielonymi na warstwy według ośrodków za pomocą internetowego interfejsu randomizacji.

Zbieranie danych i zarządzanie: Dane z badania będą gromadzone podczas całego pobytu na Oddziale Intensywnej Terapii w specjalnym formularzu opisu przypadku, który zostanie dostarczony przez komitet sterujący z odpowiednimi opcjami minimalizującymi błędy wprowadzania danych: arkusz danych będzie zawierał niezmienne stałe odstępy czasu wartości (dla zmiennych ciągłych) i predefiniowany system kodowania (dla zmiennych binarnych lub kategorycznych). Wprowadzanie danych będzie przeprowadzane i podwójnie sprawdzane przez dedykowanego badacza w każdym ośrodku; w celu ograniczenia błędów w gromadzeniu danych, 10 procent wszystkich zapisów zostanie losowo ponownie sprawdzonych przez głównego badacza w każdym uczestniczącym ośrodku. Dane zostaną zebrane w elektronicznym formularzu opisu przypadku i przesłane przez dedykowaną platformę do Biura Badań i Innowacji Szpitala Uniwersyteckiego w Modenie chronione hasłem, aby zapobiec niezamierzonym modyfikacjom lub usunięciu. Za zarządzanie bazą danych i kontrolę jakości tego badania odpowiada Zespół ds. Jakości Badań Klinicznych Szpitala Uniwersyteckiego w Modenie. Ponadto każdy ośrodek satelitarny będzie co miesiąc komunikował się i raportował za pośrednictwem poczty elektronicznej do ośrodka koordynującego na temat liczby zrekrutowanych pacjentów, ewentualnych brakujących danych lub brakujących wizyt lub wszelkiego rodzaju problemów związanych z gromadzeniem danych. Dane związane z badaniem będą przechowywane do ewentualnej dalszej analizy lub w celu badania przez 5 lat po zakończeniu badania. Wszystkie dane o włączonych pacjentach zostaną ekstrapolowane z dokumentacji klinicznej i zapisane w Karcie Opisu przypadku od odpowiednio przygotowanego badacza. Informacje demograficzne (płeć, wiek), choroby współistniejące, przyczyna przyjęcia na Oddział Intensywnej Terapii, rodzaj przyjęcia zostaną zarejestrowane przy włączeniu; stopień ciężkości choroby krytycznej (określony ilościowo za pomocą Uproszczonej Ostrej Fizjologii Score II) zostanie obliczony na podstawie danych z pierwszych 24 godzin pobytu na Oddziale Intensywnej Terapii. Podczas całego pobytu codziennie obliczany i rejestrowany będzie wynik Sekwencyjnej Oceny Niewydolności Narządu. Każdy wynik częściowy zostanie zarejestrowany oddzielnie (układ nerwowy, oddechowy, sercowo-naczyniowy, wątrobowy, nerkowy i koagulacyjny). Zostaną również podane wyniki gazometrii krwi: FiO2, PaO2, PaCO2, stężenie jonów wodorowych, mleczany, wodorowęglany, nadmiar zasady. Inne parametry dobowe: czas trwania wspomagania oddechowego w godzinach, zapotrzebowanie i dawka leków wazoaktywnych (dawki podawane w µg/kg/min), konieczność leczenia nerkozastępczego po pierwszych 24 godzinach pobytu na OIT. Rejestrowane będą przypadki zakażeń układu oddechowego, krwi i miejsca operowanego na oddziałach intensywnej terapii oraz związanych z nimi mikroorganizmów. Zostaną podane dane z rutynowych badań laboratoryjnych: hemoglobina, liczba płytek krwi, liczba białych krwinek, parametry krzepnięcia, parametry czynności wątroby i nerek; Centralne nasycenie krwią żylną tlenem i mleczanami krwi tętniczej będą zgłaszane, gdy będą dostępne. Pacjent będzie obserwowany do 90 dni, aw przypadku pacjentów, którzy zostali wypisani ze szpitala w trakcie tej obserwacji, informacje będą zbierane podczas wywiadu telefonicznego. Stan życiowy można ustalić za pośrednictwem publicznych rejestrów, w przypadku zaniku wszystkich innych sposobów kontaktu.

Analiza statystyczna: Zamiar leczenia populacji zostanie uwzględniony w analizie pierwotnej. W celu opisania każdej istotnej zmiennej zostanie przeprowadzona opisowa analiza statystyczna. W celu weryfikacji rozkładu zmiennych zostanie przeprowadzony test normalności Kołmogorowa-Smirnowa. Wyniki zostaną wyrażone odpowiednio jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana i przedział międzykwartylowy. Zmienne wyjściowe i wynikowe zostaną porównane między dwiema grupami przy użyciu odpowiednio testu U Manna-Whitneya lub testu t. Zmienne kategoryczne zostaną porównane za pomocą dokładnego testu Fishera. Wpływ konserwatywnej tlenoterapii na oddział intensywnej terapii i śmiertelność długoterminową zostanie zbadany w populacji z zamiarem leczenia za pomocą analizy Kaplana-Meiera i log-rank dla współczynnika ryzyka. Wyniki pierwszorzędowe i drugorzędowe zostaną również ocenione we wcześniej zdefiniowanych podgrupach: rozkład kwartylowy II punktacji uproszczonej fizjologii ostrej i wyniku oceny niewydolności narządowej (całkowity i dla pojedynczego narządu) przy przyjęciu, pacjenci z wynikiem w ocenie sekwencyjnej niewydolności narządów oddechowych równym lub większym niż 3 (dysfunkcja układu oddechowego), pacjentów z oceną sekwencyjnej niewydolności narządów sercowo-naczyniowych równych lub większych niż 3 (wstrząs), przyjęć chirurgicznych w porównaniu do przyjęć nieoperacyjnych, udokumentowanych zakażeń przy przyjęciu oraz rozkładu długości pobytu na OIT. Zależność między ekspozycją na tlen a śmiertelnością na Oddziale Intensywnej Terapii zostanie oceniona zgodnie z rozkładem kwartylowym mediany dziennych wartości PaO2 ważonych w czasie na Oddziale Intensywnej Terapii. Każdy test zostanie przeprowadzony z uwzględnieniem dwustronnej wartości p niższej o 0,05 dla istotności statystycznej.

Monitorowanie danych: przed włączeniem pacjentów zostanie powołana niezależna rada monitorująca bezpieczeństwo danych, składająca się z 2 ekspertów ds. badań klinicznych w zakresie intensywnej terapii i 1 biostatystyka. Statut Rady ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych zostanie przygotowany przez komitet sterujący i podpisany przez członków Rady ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych przed rozpoczęciem procesu. Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych będzie otrzymywać raport z badania co 3 miesiące, począwszy od pierwszego zarejestrowanego pacjenta, i będzie miała dostęp do wszystkich wyników oraz podejmie odpowiednie rozważania dotyczące odpowiedniości wielkości próby, wydajności i jakości systemu zbierania danych. Nie przewiduje się żadnych zasad zatrzymania, ani ze względu na użyteczność, ani skuteczność. Ponadto Monitoring Bezpieczeństwa Danych ma prawo do wstrzymania procesu ze względów bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo: W trakcie badania należy dołożyć wszelkich starań, aby zachować czujność na możliwe zdarzenia niepożądane. Jeśli tak się stanie, pierwszą troską powinno być bezpieczeństwo podmiotu. Obowiązki Badacza obejmują: (a) Codzienne monitorowanie wszystkich Zdarzeń Niepożądanych i nieprawidłowości laboratoryjnych, niezależnie od stopnia nasilenia lub związku z badanym leczeniem. Tylko poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane Komitetowi Sterującemu, a następnie Radzie ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych oraz Biuru Badań i Innowacji Szpitala Uniwersyteckiego w Modenie; (b) określić powagę, związek i dotkliwość każdego Zdarzenia Niepożądanego; (c) określić datę rozpoczęcia i zakończenia każdego zdarzenia; (d) Zgłaszanie każdego poważnego zdarzenia faksem lub pocztą elektroniczną do Komitetu Sterującego, a następnie do Rady Monitorującej Bezpieczeństwo Danych oraz Biura Badań i Innowacji Szpitala Uniwersyteckiego w Modenie w ciągu 24 godzin od poinformowania personelu ośrodka badawczego o zdarzeniu; (e) Aktywnie i wytrwale dążyć do uzyskania informacji dotyczących poważnych zdarzeń niepożądanych. Informacje uzupełniające należy zgłaszać Komitetowi Sterującemu w ciągu 24 godzin od chwili, gdy personel ośrodka badawczego zapoznał się z nowymi informacjami i wpisał je do elektronicznego formularza zgłoszenia przypadku; (f) Upewnić się, że wszystkie zgłoszenia poważnych zdarzeń niepożądanych w elektronicznym formularzu zgłoszenia przypadku są poparte dokumentacją w dokumentacji medycznej uczestników.

Zgoda etyczna: Cały protokół badania, w tym materiały informacyjne dla pacjentów i moduły dotyczące świadomej zgody, zostanie oceniony przez Lokalną Komisję Etyczną z ośrodka koordynującego iz wszystkich ośrodków współpracujących. Każdy zamiar modyfikacji jakiegokolwiek elementu oryginalnego protokołu po pierwszej akceptacji zostanie niezwłocznie zgłoszony do Komisji Etyki i będzie zastosowany dopiero po jej pisemnym upoważnieniu.

Zgoda i poufność: Przed włączeniem do badania każdy kwalifikujący się pacjent zostanie poproszony o pisemną świadomą zgodę. Jeżeli pacjent nie będzie w stanie zrozumieć lub wyrazić zgody (z powodu pogorszenia stanu neurologicznego), dopuszczalne są następujące opcje zgody: (a) zgoda a priori wyrażona przez zastępcę decydenta; (b) opóźniona zgoda zastępczego decydenta; (c) Opóźniona zgoda pacjenta; (d) zrzeczenie się zgody; (e) zgoda udzielona przez komisję etyczną lub inny organ prawny. Jakie opcje są dostępne w poszczególnych uczestniczących witrynach, zostaną określone przez odpowiednią komisję etyczną i będą podlegać obowiązującym przepisom prawa. Każdy pacjent może na każdym etapie badania zrezygnować z protokołu badania i może zażądać cofnięcia zgody, a co za tym idzie usunięcia wszystkich swoich danych z bazy danych. Dane dotyczące danych osobowych i prywatnych, w tym dane sensowne, będą traktowane zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi ochrony danych; pacjenci będą identyfikowani za pomocą systemu kodowania, a dane rejestrowane w formie anonimowej.