Konservativ kontra konventionell syreadministration hos kritiskt sjuka patienter

Syfte: Det primära syftet med denna studie är att verifiera hypotesen att strikt upprätthållande av normoxi förbättrar överlevnaden hos en bred population av mekaniskt ventilerade kritiskt sjuka patienter jämfört med tillämpningen av konventionella mer liberala strategier för syrgasadministration. Överlevnad kommer att mätas vid utskrivning från intensivvårdsavdelningen. Sekundära mål är att verifiera hypotesen att, i en bred population av mekaniskt ventilerade kritiskt sjuka patienter, det strikta upprätthållandet av normoxi jämfört med tillämpningen av konventionella mer liberala strategier för syreadministration minskar 90-dagarsdödligheten, uppkomsten av nya organsvikt ( respiratoriska, kardiovaskulära, njur- och lever efter 48 timmar från inläggningen på intensivvårdsavdelningen) under vistelse på intensivvårdsavdelning, förekomst av sjukhusinfektioner under vistelse på intensivvårdsavdelning (endast mikrobiologiskt dokumenterade infektioner i blodomloppet, luftvägar och operationsställen kommer att beaktas), längden av mekanisk ventilation, användning av vasopressor och vistelse på intensivvårdsavdelningen, uppkomsten av intensivvårdsavdelning förvärvad svaghet och kognitiv dysfunktion.

Intervention: Vid inläggning på intensivvårdsavdelningen, eller senare när de uppfyller behörighetskriterierna, kommer deltagarna att slumpmässigt tilldelas en grupp av liberal konventionell syrgasadministration (KONVENTIONELL) eller en grupp med konservativ experimentell syrgasadministration (KONSERVATIV). Inom den konventionella gruppen kommer deltagarna att få en FiO2 som syftar till att bibehålla en SpO2 lika med eller större än 98 procent, acceptera en övre gräns för PaO2 på 150 mmHg och en nedre gräns på 60 mmHg. Patienter i den konservativa gruppen kommer att få lägsta FiO2 för att bibehålla SpO2 mellan 94 och 98 procent, eller när tillgängligt en PaO2 mellan 60 mmHg och 100 mmHg. Förändringarna i syrgasbehandlingen kommer att ske enligt en sjuksköterska. Indikationerna för icke-invasiv ventilation eller trakeal intubation och invasiv mekanisk ventilation (och till det lämpligaste sättet för andningsstöd) kommer att styras av principerna för god klinisk praxis och av den behandlande läkarens kliniska bedömning. Ingen annan farmakologisk terapi eller behandling kommer att påverkas av studieprotokollet. Det finns inga begränsningar för samtidig behandling som ges till patienter i denna studie.

Provstorlek och rekrytering: Om vi ​​antar en dubbelsidig alfanivå som är lägre än 0,05 och en styrka på 80 procent, beräknade vi att det behövs 460 patienter per arm för att upptäcka en relativ riskminskning på 40 procent (absolut riskminskning med 6 procent) jämfört med en dödlighet på 15 procent observerad hos konventionella grupppatienter i tidigare studier. Den globala urvalsstorleken är fastställd till 1 000 patienter. Detta inkluderar ytterligare 80 deltagare för att möjliggöra avhopp och en förväntad tidsmässig trend att minska dödligheten vid utskrivning på intensivvårdsavdelningen. Varje månad kommer rekryteringsstatus att utvärderas och ett nyhetsbrev kommer att spridas, inklusive eventuella problem. Studien kommer att avslutas efter 12 månaders registrering plus 90 dagar för uppföljning.

Allokering och blindning: En blockrandomisering kommer att användas med varierande blockstorlekar, stratifierade efter centrum med hjälp av ett webbaserat, randomiseringsgränssnitt.

Datainsamling och hantering: Studiedata kommer att samlas in under hela vistelsen på intensivvårdsavdelningen i ett särskilt fallrapportformulär, som kommer att tillhandahållas av styrkommittén med lämpliga alternativ för att minimera datainmatningsfel: databladet kommer att innehålla fasta intervall som inte kan ändras av värden (för kontinuerliga variabler) och fördefinierade kodningssystem (för binära eller kategoriska variabler). Datainmatning kommer att utföras och dubbelkontrolleras av en dedikerad forskare i varje centrum; För att begränsa insamlingsfel kommer 10 procent av alla poster att kontrolleras slumpmässigt på nytt från huvudutredaren i varje deltagande centrum. Data kommer att samlas in i ett elektroniskt fallrapportformulär och överförs av en dedikerad plattform till forsknings- och innovationskontoret vid universitetssjukhuset i Modena, skyddat med lösenord för att förhindra oavsiktliga ändringar eller radering. Databashantering och kvalitetskontroll för denna studie kommer att ligga under ansvaret för kvalitetsteamet för kliniska prövningar vid universitetssjukhuset i Modena. Dessutom kommer varje satellitcenter månadsvis att kommunicera och rapportera via e-post med det koordinerande centret om antalet rekryterade patienter, eventuella saknade data eller uteblivna besök eller någon form av problem kopplat till datainsamling. Data relaterade till studien kommer att lagras för eventuell ytterligare analys eller studieändamål i 5 år efter studiens slut. All data om de inkluderade patienterna kommer att extrapoleras från den kliniska dokumentationen och registreras i ett fallrapportformulär från en adekvat forskare. Demografisk information (kön, ålder), samsjukligheter, anledning till inläggning på intensivvårdsavdelning, typ av inläggning kommer att registreras vid inkluderingen; svårighetsgraden av kritisk sjukdom (kvantifierad av Simplified Acute Physiology Score II) kommer att beräknas med data från de första 24 timmarna av vistelsen på intensivvårdsavdelningen. Under hela vistelsen kommer poängen för Sequential Organ Failure Assessment att beräknas och registreras dagligen. Varje delpoäng kommer att registreras separat (nervsystemet, andningsorganen, kardiovaskulära, lever, njurar och koagulativa). Blodgasanalysresultat kommer också att rapporteras: FiO2, PaO2, PaCO2, vätejonkoncentration, laktater, bikarbonater, Basöverskott. Andra dagliga parametrar: andningsstödets varaktighet i timmar, behov och dos av vasoaktiva läkemedel (doser rapporterade i µg/Kg/min), behov av njurersättningsterapi efter de första 24 timmarna av vistelsen på intensivvårdsavdelningen. Förekomsten av Intensivvårdsavdelningsförvärvade luftvägs-, blod- och operationsinfektioner och de inblandade mikroorganismerna kommer att registreras. Data från rutinmässiga laboratorietest kommer att rapporteras: hemoglobin, antal blodplättar, antal vita blodkroppar, koagulativa parametrar, parametrar för lever- och njurfunktion; Central venös syremättnad och arteriella laktater kommer att rapporteras när det finns tillgängligt. Patienten kommer att följas upp till 90 dagar och för patienter som skrivits ut från sjukhuset under denna uppföljning kommer informationen att samlas in med en telefonintervju. Vitalstatusen kan fastställas genom offentliga register, om alla andra kontaktsätt misslyckas.

Statistisk analys: Avsikten att behandla populationen kommer att övervägas för den primära analysen. En deskriptiv statistisk analys kommer att utföras för att beskriva varje relevant variabel. Kolmogorov-Smirnov normalitetstest kommer att utföras för att verifiera fördelningen av variablerna. Resultaten kommer att uttryckas i medelvärde ± standardavvikelse eller median- och interkvartilintervall som är lämpligt. Baslinje- och utfallsvariabler kommer att jämföras mellan de två grupperna med hjälp av Mann-Whitney U-test eller t-test som är lämpligt. Kategoriska variabler kommer att jämföras med Fishers Exact-test. Effekten av konservativ syrgasbehandling på intensivvårdsavdelningar och långtidsdödlighet kommer att undersökas i avsikten att behandla populationen genom en Kaplan-Meier-analys och Log-Rank för riskkvoten. De primära och sekundära resultaten kommer också att utvärderas i fördefinierade undergrupper: kvartilfördelning av förenklad akut fysiologisk poäng II och sekventiell organsviktsbedömning (totalt och för enstaka organ) vid intagning, patienter med respiratorisk sekventiell organsviktsbedömning lika eller större än 3 (respiratorisk dysfunktion), patienter med kardiovaskulär sekventiell organsviktsbedömning är lika med eller större än 3 (chock), kirurgiska inläggningar jämfört med icke-kirurgiska inläggningar, dokumenterade infektioner vid inläggning och fördelning av vistelsetiden på intensivvårdsavdelning. Sambandet mellan syreexponering och dödlighet på intensivvårdsavdelningen kommer att utvärderas enligt kvartilfördelningen av medianvärdet för de dagliga tidsvägda PaO2-värdena på intensivvårdsavdelningen. Varje test kommer att utföras med hänsyn till ett dubbelsidigt p-värde som är lägre än 0,05 för statistisk signifikans.

Dataövervakning: En oberoende Data Safety Monitoring Board, bestående av 2 experter inom klinisk forskning inom intensivvård och 1 biostatistik kommer att upprättas före patientregistrering. Datasäkerhetsövervakningsnämndens stadga kommer att utarbetas av styrkommittén och undertecknas av medlemmarna i Datasäkerhetsövervakningsnämnden innan rättegången inleds. Datasäkerhetsövervakningsnämnden kommer att få en studierapport var tredje månad från och med den första inskrivna patienten och kommer att ha tillgång till alla resultat och göra lämpliga överväganden om lämpligheten av urvalsstorleken, effektiviteten och kvaliteten på datainsamlingssystemet. Inga stoppregler förutses, vare sig för användbarhet eller effektivitet. Dessutom har Datasäkerhetsövervakningen rätt att avbryta försöket av säkerhetsskäl.

Säkerhet: Under hela studiens gång måste alla ansträngningar göras för att vara uppmärksam på möjliga biverkningar. Om detta inträffar bör den första oro vara för ämnets säkerhet. Utredarens ansvar inkluderar följande: (a) Daglig övervakning av alla biverkningar och laboratorieavvikelser, oavsett svårighetsgrad eller samband med studiebehandlingen. Endast allvarliga biverkningar kommer att rapporteras till styrkommittén och sedan till Data Safety Monitoring Board och forsknings- och innovationskontoret vid universitetssjukhuset i Modena; (b) fastställa allvaret, förhållandet och svårighetsgraden av varje biverkning; (c) Bestäm start- och upplösningsdatum för varje händelse; (d) Rapportera varje allvarlig händelse per fax eller e-post till styrkommittén och sedan till datasäkerhetsövervakningsstyrelsen och forsknings- och innovationskontoret vid universitetssjukhuset i Modena inom 24 timmar efter att personalen på studieplatsen fick kännedom om händelsen; (e) Följ uppföljningsinformationen för allvarliga biverkningar aktivt och ihärdigt. Uppföljningsinformation måste rapporteras till styrkommittén inom 24 timmar efter att personalen på studieplatsen har fått kännedom om ny information och anges i det elektroniska formuläret för fallrapport; (f) Se till att alla rapporter om allvarliga biverkningar i det elektroniska formuläret för fallrapportering stöds av dokumentation i försökspersonernas journaler.

Etikgodkännande: Hela studieprotokollet, inklusive informativt material för patienterna och moduler för informerat samtycke, kommer att utvärderas från den lokala etiska kommittén från samordningscentret och från alla samarbetscentra. Varje avsikt att modifiera någon del av det ursprungliga protokollet efter det första godkännandet kommer omedelbart att meddelas den etiska kommittén och kommer att tillämpas först efter dess skriftliga godkännande.

Samtycke och konfidentialitet: Ett skriftligt informerat samtycke kommer att begäras till varje kvalificerad patient före registreringen. Om patienten inte kommer att kunna förstå eller ge sitt samtycke (på grund av nedsatt neurologisk status), är följande samtyckesalternativ acceptabla: (a) A priori samtycke av en ersättare beslutsfattare; (b) försenat samtycke från en ersättande beslutsfattare; (c) Försenat samtycke från patienten; (d) avstående från samtycke; (e) samtycke från en etisk kommitté eller annan juridisk myndighet. Vilka alternativ som finns tillgängliga på enskilda deltagande webbplatser kommer att bestämmas av den relevanta etiska kommittén och omfattas av tillämplig lag. Varje patient är fri att lämna studieprotokollet i vilket skede som helst av studien och kan begära att få dra sitt samtycke och följaktligen att begära att alla hans data tas bort från databasen. Data om personlig och privat information, inklusive vettig data, kommer att behandlas enligt gällande lagstiftning om dataskydd; patienter kommer att identifieras med ett kodsystem och data registreras i anonym form.