Somministrazione di ossigeno conservativa rispetto a quella convenzionale in pazienti critici

Obiettivi: L'obiettivo primario di questo studio è verificare l'ipotesi che il rigoroso mantenimento della normossia migliori la sopravvivenza in un'ampia popolazione di pazienti critici ventilati meccanicamente rispetto all'applicazione di strategie convenzionali più liberali di somministrazione di ossigeno. La sopravvivenza sarà misurata alla dimissione dall'unità di terapia intensiva. Obiettivi secondari sono verificare l'ipotesi che, in un'ampia popolazione di pazienti critici ventilati meccanicamente, il rigoroso mantenimento della normossia rispetto all'applicazione di strategie convenzionali più liberali di somministrazione di ossigeno riduca la mortalità a 90 giorni, l'insorgenza di nuove insufficienza d'organo ( respiratorie, cardiovascolari, renali ed epatiche dopo 48 ore dal ricovero in Terapia Intensiva) durante la degenza in Terapia Intensiva, insorgenza di infezioni nosocomiali durante la degenza in Terapia Intensiva (saranno considerate solo le infezioni del flusso sanguigno, respiratorie e del sito chirurgico documentate microbiologicamente), la durata del ventilazione meccanica, uso di vasopressori e degenza in Terapia Intensiva, insorgenza di debolezza acquisita in Terapia Intensiva e disfunzione cognitiva.

Intervento: al momento del ricovero in unità di terapia intensiva, o successivamente quando soddisfano i criteri di ammissibilità, i partecipanti verranno assegnati in modo casuale a un gruppo di somministrazione di ossigeno convenzionale liberale (CONVENZIONALE) o un gruppo di somministrazione di ossigeno sperimentale conservativa (CONSERVATIVO). All'interno del gruppo convenzionale, i partecipanti riceveranno una FiO2 che mira a mantenere una percentuale di SpO2 uguale o maggiore del 98, accettando un limite superiore di PaO2 di 150 mmHg e un limite inferiore di 60 mmHg. I pazienti nel gruppo conservativo riceveranno la FiO2 più bassa per mantenere la SpO2 tra 94 e 98 percentuali, o quando disponibile una PaO2 tra 60 mmHg e 100 mmHg. I cambiamenti nell'ossigenoterapia saranno secondo un set di ordini infermieristici. Le indicazioni alla ventilazione non invasiva o all'intubazione tracheale e alla ventilazione meccanica invasiva (e alla modalità più appropriata di supporto ventilatorio) saranno guidate dai principi della Buona Pratica Clinica e dal giudizio clinico del medico curante. Nessun'altra terapia o trattamento farmacologico sarà influenzato dal protocollo di studio. Non ci sono restrizioni ai trattamenti concomitanti forniti ai pazienti in questo studio.

Dimensione del campione e reclutamento: supponendo un livello alfa bilaterale inferiore a 0,05 e una potenza dell'80%, abbiamo calcolato che sono necessari 460 pazienti per braccio per rilevare una riduzione del rischio relativo del 40% (riduzione del rischio assoluto del 6%) rispetto a una mortalità del 15% osservata nei pazienti del gruppo convenzionale in studi precedenti. La dimensione del campione globale è stabilita a 1.000 pazienti. Ciò include altri 80 partecipanti per consentire gli abbandoni e una tendenza temporale prevista di riduzione della mortalità alla dimissione dall'ICU. Ogni mese verrà valutato lo stato delle assunzioni e verrà diffusa una newsletter con tutte le problematiche emerse. Lo studio terminerà dopo 12 mesi dall'arruolamento più 90 giorni per il follow-up.

Assegnazione e accecamento: verrà utilizzata una randomizzazione a blocchi con blocchi di dimensioni variabili, stratificati per centro utilizzando un'interfaccia di randomizzazione basata sul web.

Raccolta e gestione dei dati: i dati dello studio saranno raccolti durante l'intera degenza in Terapia Intensiva in un apposito Case Report Form, che sarà fornito dal comitato direttivo con opportune opzioni per ridurre al minimo gli errori di inserimento dei dati: la scheda dati incorporerà intervalli fissi non modificabili di valori (per variabili continue) e sistema di codifica predefinito (per variabili binarie o categoriali). L'inserimento dei dati sarà eseguito e ricontrollato da un ricercatore dedicato in ciascun centro; al fine di limitare gli errori di raccolta, il 10% di tutti i record verrà ricontrollato in modo casuale dal Principal Investigator in ciascun centro partecipante. I dati saranno raccolti in un Case report elettronico Form e trasmessi da una piattaforma dedicata all'Ufficio Ricerca e Innovazione dell'Azienda Ospedaliera Universitaria di Modena protetta da password per evitare modifiche o cancellazioni involontarie. La gestione del database e il controllo di qualità per questo studio saranno sotto la responsabilità del Clinical Trial Quality Team dell'Azienda Ospedaliera Universitaria di Modena. Inoltre, ogni centro satellite comunicherà mensilmente e riporterà via e-mail con il centro coordinatore il numero di pazienti reclutati, eventuali dati mancanti o mancate visite o qualsiasi tipo di problema correlato alla raccolta dei dati. I dati relativi allo studio saranno conservati per eventuali ulteriori analisi o scopi di studio per 5 anni dopo la fine dello studio. Tutti i dati relativi ai pazienti inclusi verranno estrapolati dalla documentazione clinica e registrati in un Case Report Form da un ricercatore adeguatamente formato. All'atto dell'inserimento verranno registrate le informazioni anagrafiche (sesso, età), comorbilità, motivo del ricovero in Terapia Intensiva, tipologia del ricovero; la gravità della malattia critica (quantificata dal Simplified Acute Physiology Score II) sarà calcolata dai dati delle prime 24 ore di permanenza in Terapia Intensiva. Durante l'intero soggiorno, il punteggio di valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale verrà calcolato e registrato giornalmente. Ogni punteggio parziale sarà registrato separatamente (Sistema Nervoso, Respiratorio, Cardiovascolare, Fegato, Renale e Coagulante). Verranno riportati anche i risultati dell'emogasanalisi: FiO2, PaO2, PaCO2, concentrazione di ioni idrogeno, lattati, bicarbonati, eccesso di basi. Altri parametri giornalieri: durata del supporto ventilatorio in ore, necessità e dose di farmaci vasoattivi (dosi riportate in µg/Kg/min), necessità di terapia renale sostitutiva successiva alle prime 24 ore di degenza in Terapia Intensiva. Verrà registrato il verificarsi di infezioni respiratorie, del sangue e del sito chirurgico acquisite in unità di terapia intensiva e i microrganismi implicati. Verranno riportati i dati dei test di laboratorio di routine: emoglobina, conta piastrinica, conta leucocitaria, parametri coagulativi, parametri di funzionalità epatica e renale; La saturazione dell'ossigeno venoso centrale ei lattati arteriosi saranno riportati quando disponibili. Il paziente sarà seguito fino a 90 giorni e per i pazienti che sono stati dimessi dall'ospedale durante questo follow-up, le informazioni saranno raccolte con un'intervista telefonica. Lo stato anagrafico può essere accertato attraverso pubbliche anagrafi, in caso di fallimento di ogni altra modalità di contatto.

Analisi statistica: l'intenzione di trattare la popolazione sarà considerata per l'analisi primaria. Verrà eseguita un'analisi statistica descrittiva per descrivere ogni variabile rilevante. Verrà eseguito il test di normalità di Kolmogorov-Smirnov per verificare la distribuzione delle variabili. I risultati saranno espressi in media ± deviazione standard o mediana e intervallo interquartile a seconda dei casi. Le variabili di base e di esito saranno confrontate tra i due gruppi utilizzando il test U di Mann-Whitney o il test t a seconda dei casi. Le variabili categoriche saranno confrontate utilizzando il test esatto di Fisher. L'effetto dell'ossigenoterapia conservativa sull'unità di terapia intensiva e sulla mortalità a lungo termine sarà esplorato nell'intenzione di trattare la popolazione mediante un'analisi di Kaplan-Meier e Log-Rank per l'hazard ratio. Gli esiti primari e secondari saranno valutati anche in sottogruppi predefiniti: distribuzione quartile del punteggio di fisiologia acuta semplificata II e punteggio di valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale (totale e per singolo organo) al momento del ricovero, pazienti con punteggio di valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale respiratoria uguale o maggiore superiore a 3 (disfunzione respiratoria), pazienti con punteggio di valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale cardiovascolare uguale o maggiore di 3 (shock), ricoveri chirurgici rispetto a ricoveri non chirurgici, infezioni documentate al momento del ricovero e distribuzione della durata della degenza in Terapia Intensiva. La relazione tra esposizione all'ossigeno e mortalità in Terapia Intensiva sarà valutata secondo la distribuzione quartile del valore mediano dei valori giornalieri di PaO2 ponderati nel tempo in Terapia Intensiva. Ogni test verrà eseguito considerando un p-value bilaterale inferiore a 0,05 per significatività statistica.

Monitoraggio dei dati: prima dell'arruolamento dei pazienti verrà istituito un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati indipendente, composto da 2 esperti nella ricerca clinica in terapia intensiva e 1 biostatistico. La Carta del comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati sarà preparata dal comitato direttivo e firmata dai membri del comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati prima dell'inizio del processo. Il Data Safety Monitoring Board riceverà un rapporto sullo studio ogni 3 mesi a partire dal primo paziente arruolato e avrà accesso a tutti i risultati e farà le opportune considerazioni sull'adeguatezza della dimensione del campione, l'efficienza e la qualità del sistema di raccolta dei dati. Non sono previste regole di arresto, né per utilità né per efficacia. Inoltre, il Data Safety Monitoring ha il diritto di interrompere il processo per motivi di sicurezza.

Sicurezza: durante tutto il corso dello studio, deve essere fatto ogni sforzo per rimanere attenti a possibili eventi avversi. Se ciò accade, la prima preoccupazione dovrebbe essere per la sicurezza del soggetto. Le responsabilità dello sperimentatore includono quanto segue: (a) Monitoraggio quotidiano di tutti gli eventi avversi e le anomalie di laboratorio, indipendentemente dalla gravità o dalla relazione con il trattamento in studio. Solo gli eventi avversi gravi saranno segnalati al Comitato Direttivo e, successivamente, all'Organismo di Monitoraggio per la Sicurezza dei Dati e all'Ufficio Ricerca e Innovazione dell'Azienda Ospedaliera Universitaria di Modena; (b) determinare la gravità, la relazione e la gravità di ciascun evento avverso; (c) Determinare le date di inizio e risoluzione di ciascun evento; (d) Segnalare ogni evento grave via fax o e-mail al Comitato Direttivo e, quindi, all'Organismo di Monitoraggio per la Sicurezza dei Dati e all'Ufficio Ricerca e Innovazione dell'Azienda Ospedaliera Universitaria di Modena entro 24 ore dal momento in cui il personale del centro di studio è venuto a conoscenza dell'evento; (e) Perseguire le informazioni di follow-up di eventi avversi gravi in ​​modo attivo e persistente. Le informazioni di follow-up devono essere comunicate al Comitato Direttivo entro 24 ore dal momento in cui il personale del centro di studio è venuto a conoscenza di nuove informazioni e devono essere inserite nel modulo elettronico di segnalazione dei casi; (f) Garantire che tutte le segnalazioni di eventi avversi gravi nel modulo elettronico di segnalazione dei casi siano supportate dalla documentazione presente nelle cartelle cliniche dei soggetti.

Approvazione etica: L'intero protocollo di studio, compreso il materiale informativo per i pazienti ei moduli per il consenso informato, sarà valutato dal Comitato Etico Locale del centro coordinatore e da tutti i centri collaboratori. Ogni intenzione di modificare qualsiasi elemento del protocollo originario dopo la prima approvazione sarà tempestivamente comunicata al Comitato Etico e sarà applicata solo dopo sua autorizzazione scritta.

Consenso e riservatezza: un consenso informato scritto verrà chiesto a ciascun paziente idoneo prima dell'arruolamento. Se il paziente non sarà in grado di comprendere o di dare il proprio consenso (a causa dello stato neurologico compromesso), sono accettabili le seguenti opzioni di consenso: (a) consenso a priori da parte di un decisore sostituto; (b) consenso ritardato da parte di un decisore sostituto; (c) Ritardato consenso da parte del paziente; (d) rinuncia al consenso; (e) consenso fornito da un comitato etico o altra autorità legale. Le opzioni disponibili presso i singoli siti partecipanti saranno determinate dal comitato etico competente e soggette alle leggi applicabili. Ogni paziente è libero di abbandonare il protocollo di studio in qualsiasi fase dello studio e può chiedere di ritirare il proprio consenso e, di conseguenza, di chiedere l'eliminazione di tutti i propri dati dal database. I dati relativi alle informazioni personali e private, inclusi i dati sensibili, saranno trattati nel rispetto della normativa vigente in materia di protezione dei dati; i pazienti saranno identificati con un sistema di codifica e i dati registrati in forma anonima.