危重患者的保守与常规氧气管理

目的：本研究的主要目的是验证以下假设，即与应用更宽松的传统供氧策略相比，严格维持常氧可提高大量机械通气危重患者的生存率。 将在重症监护病房出院时测量存活率。 次要目标是验证这样的假设，即在大量机械通气危重患者中，与应用传统的更宽松的氧气管理策略相比，严格维持常氧浓度可降低 90 天死亡率、新器官衰竭的发生率（重症监护病房住院后 48 小时后的呼吸、心血管、肾脏和肝脏），重症监护病房住院期间院内感染的发生（仅考虑微生物记录的血流、呼吸道和手术部位感染），持续时间机械通气、升压药的使用和重症监护病房住院，重症监护病房发生后天性无力和认知功能障碍。

干预：在重症监护病房入院时，或稍后当他们符合资格标准时，参与者将被随机分配到一组自由常规输氧（CONVENTIONAL）或一组保守实验输氧（CONSERVATIVE）。 在常规组中，参与者将接受 FiO2，旨在将 SpO2 维持在等于或大于 98%，接受 PaO2 的上限为 150 mmHg，下限为 60 mmHg。 保守治疗组的患者将接受最低的 FiO2，以将 SpO2 维持在 94% 至 98% 之间，或在可用时将 PaO2 维持在 60 mmHg 至 100 mmHg 之间。 氧疗的变化将根据护士的医嘱设定。 无创通气或气管插管和有创机械通气（以及最合适的通气支持模式）的适应症将以良好临床实践的原则和主治医师的临床判断为指导。 研究方案不会影响其他药物疗法或治疗。 对本研究中提供给患者的伴随治疗没有限制。

样本量和招募：假设双侧 alpha 水平低于 0.05 且功效为 80%，我们计算出每组需要 460 名患者才能检测到相对风险降低 40%（绝对风险降低 6%）在之前的研究中，常规组患者的死亡率为 15%。 全球样本量确定为 1,000 名患者。 这包括额外的 80 名参与者，以考虑到退出和 ICU 出院时死亡率降低的预期时间趋势。 每个月都会评估招聘状况，并发布时事通讯，包括出现的任何问题。 该研究将在入组 12 个月加上 90 天的随访后结束。

分配和盲法：块随机化将与可变块大小一起使用，使用基于网络的随机化界面按中心分层。

数据收集和管理：研究数据将在整个重症监护室收集，并保存在专用的病例报告表中，指导委员会将提供适当的选项以尽量减少数据输入错误：数据表将包含不可修改的固定间隔值（对于连续变量）和预定义编码系统（对于二进制或分类变量）。 数据输入将由每个中心的专门研究人员进行并进行双重检查；为了限制收集错误，所有记录的 10% 将由每个参与中心的首席研究员随机重新检查。 数据将收集在电子病例报告表中，并通过专用平台传输到摩德纳大学医院的研究与创新办公室，并受密码保护，以防止无意修改或删除。 本研究的数据库管理和质量控制将由摩德纳大学医院的临床试验质量团队负责。 此外，每个卫星中心将每月通过电子邮件与协调中心沟通和报告招募患者的数量、最终丢失的数据或错过的访问或与数据收集相关的任何类型的问题。 与研究相关的数据将在研究结束后保存 5 年，以供最终进一步分析或研究目的使用。 有关纳入患者的所有数据将从临床文件中推断出来，并记录在由合格的研究人员提供的病例报告表中。 人口统计信息（性别、年龄）、合并症、重症监护病房入院原因、入院类型将在纳入时登记；危重病的严重程度（由简化的急性生理学评分 II 量化）将根据重症监护室住院前 24 小时的数据计算。 在整个入住期间，将每天计算并登记序贯器官衰竭评估分数。 每个部分分数将单独登记（神经系统、呼吸、心血管、肝脏、肾脏和凝血）。 还将报告血气分析结果：FiO2、PaO2、PaCO2、氢离子浓度、乳酸盐、碳酸氢盐、碱过剩。 其他每日参数：以小时为单位的通气支持持续时间、血管活性药物的需要和剂量（以微克/千克/分钟报告的剂量）、在重症监护病房停留的前 24 小时后需要进行肾脏替代治疗。 将登记重症监护病房获得性呼吸道、血液和手术部位感染的发生情况以及涉及的微生物。 报告常规实验室检查数据：血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、凝血参数、肝肾功能参数；中心静脉血氧饱和度和动脉乳酸将在可用时报告。 患者将被随访至 90 天，对于在此随访期间出院的患者，将通过电话采访收集信息。 如果所有其他联系方式都失败，则可以通过公共登记处确定生命状态。

统计分析：主要分析将考虑治疗人群的意向。 将执行描述性统计分析来描述每个相关变量。 将执行 Kolmogorov-Smirnov 正态性检验以验证变量的分布。 结果将以平均值±标准差或中位数和四分位数范围表示（视情况而定）。 将酌情使用 Mann-Whitney U 检验或 t 检验在两组之间比较基线和结果变量。 分类变量将使用 Fisher 精确检验进行比较。 保守氧气疗法对重症监护室和长期死亡率的影响将通过 Kaplan-Meier 分析和风险比的对数秩在意向治疗人群中进行探讨。 还将在预定义的亚组中评估主要和次要结果：入院时简化急性生理学评分 II 和序贯器官衰竭评估评分（总和单个器官）的四分位数分布，呼吸序贯器官衰竭评估评分等于或主要的患者大于 3（呼吸功能障碍），心血管继发性器官衰竭评估评分等于或大于 3（休克）的患者，手术入院与非手术入院的比较，入院时记录的感染和重症监护室住院时间的分布。 氧气暴露与重症监护病房死亡率之间的关系将根据每日重症监护病房时间加权 PaO2 值的中值的四分位分布进行评估。 每个测试都将考虑两侧 p 值低于 0.05 的统计显着性。

数据监测：一个独立的数据安全监测委员会，由 2 名重症监护临床研究专家和 1 名生物统计专家组成，将在患者入组前成立。 数据安全监督委员会章程将由指导委员会准备，并在试验开始前由数据安全监督委员会成员签署。 数据安全监测委员会将从第一个入组患者开始每 3 个月收到一份研究报告，并将获得所有结果，并对样本量的适当性、数据收集系统的效率和质量做出适当的考虑。 没有预见到停止规则，无论是为了效用还是为了功效。 此外，数据安全监控有权出于安全原因停止试验。

安全性：在整个研究过程中，必须尽一切努力对可能发生的不良事件保持警惕。 如果发生这种情况，首先要考虑的是受试者的安全。 研究者的责任包括以下内容： (a) 每日监测所有不良事件和实验室异常，无论其严重程度或与研究治疗的关系。 只有严重的不良事件才会报告给指导委员会，然后报告给摩德纳大学医院的数据安全监测委员会和研究与创新办公室； (b) 确定每个不良事件的严重性、关系和严重程度； (c) 确定每个事件的开始和解决日期； (d) 通过传真或电子邮件向指导委员会报告每个严重事件，然后在研究现场工作人员得知该事件后的 24 小时内向数据安全监测委员会和摩德纳大学医院的研究与创新办公室报告； (e) 积极并坚持不懈地追求严重不良事件的后续信息。 后续信息必须在研究现场工作人员意识到新信息并输入电子病例报告表后 24 小时内报告给指导委员会； (f) 确保电子病例报告表中的所有严重不良事件报告都有受试者医疗记录中的文件支持。

伦理批准：整个研究方案，包括患者的信息材料和知情同意的模块，将由协调中心和所有合作中心的当地伦理委员会进行评估。 在第一次批准后修改原始协议任何元素的任何意图都将立即通知伦理委员会，并且只有在其书面授权后才能应用。

同意和保密：在入组前，将要求每位符合条件的患者签署书面知情同意书。 如果患者无法理解或表示同意（由于神经功能受损），则可接受以下同意选项： (a) 替代决策者的事先同意； (b) 延迟获得替代决策者的同意； (c) 患者延迟同意； (d) 放弃同意； (e) 伦理委员会或其他法律机构提供的同意书。 各个参与站点提供哪些选项将由相关道德委员会确定并遵守适用法律。 每个患者都可以在研究的任何阶段自由地退出研究方案，并可以要求撤回他的同意，并因此要求从数据库中删除他的所有数据。 有关个人和私人信息的数据，包括敏感数据，将按照现行的数据保护立法进行处理；患者将通过编码系统和以匿名形式注册的数据进行识别。