Konservative vs. konventionelle Sauerstoffgabe bei kritisch kranken Patienten

Ziele: Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die Hypothese zu überprüfen, dass die strenge Aufrechterhaltung der Normoxie das Überleben in einer großen Population von mechanisch beatmeten kritisch kranken Patienten im Vergleich zur Anwendung konventioneller, liberalerer Strategien der Sauerstoffverabreichung verbessert. Das Überleben wird bei der Entlassung aus der Intensivstation gemessen. Sekundäre Ziele sind die Verifizierung der Hypothese, dass bei einer breiten Population künstlich beatmeter kritisch kranker Patienten die strenge Aufrechterhaltung der Normoxie im Vergleich zur Anwendung konventioneller, liberalerer Strategien der Sauerstoffgabe die 90-Tage-Sterblichkeit, das Auftreten neuer Organversagen ( respiratorische, kardiovaskuläre, renale und hepatische nach 48 Stunden nach Aufnahme auf der Intensivstation) während des Aufenthalts auf der Intensivstation, Auftreten von nosokomialen Infektionen während des Aufenthalts auf der Intensivstation (es werden nur mikrobiologisch dokumentierte Blutbahn-, Atemwegs- und postoperative Wundinfektionen berücksichtigt), die Dauer mechanische Beatmung, Verwendung von Vasopressoren und Aufenthalt auf der Intensivstation, das Auftreten von auf der Intensivstation erworbener Schwäche und kognitiver Dysfunktion.

Intervention: Bei der Aufnahme auf der Intensivstation oder später, wenn sie die Zulassungskriterien erfüllen, werden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip einer Gruppe mit liberaler konventioneller Sauerstoffverabreichung (KONVENTIONELL) oder einer Gruppe mit konservativer experimenteller Sauerstoffverabreichung (KONSERVATIVE) zugeteilt. Innerhalb der konventionellen Gruppe erhalten die Teilnehmer einen FiO2-Wert, der darauf abzielt, einen SpO2-Wert von mindestens 98 Prozent aufrechtzuerhalten, wobei ein oberer PaO2-Grenzwert von 150 mmHg und ein unterer Grenzwert von 60 mmHg akzeptiert werden. Patienten in der konservativen Gruppe erhalten den niedrigsten FiO2-Wert, um einen SpO2-Wert zwischen 94 und 98 Prozent oder, falls verfügbar, einen PaO2-Wert zwischen 60 mmHg und 100 mmHg aufrechtzuerhalten. Die Änderungen in der Sauerstofftherapie werden gemäß einer Krankenpflegeverordnung festgelegt. Die Indikationen zur nicht-invasiven Beatmung oder trachealen Intubation und invasiver mechanischer Beatmung (und zur am besten geeigneten Art der Beatmungsunterstützung) richten sich nach den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis und nach dem klinischen Urteil des behandelnden Arztes. Keine andere pharmakologische Therapie oder Behandlung wird durch das Studienprotokoll beeinflusst. Es gibt keine Einschränkungen für Begleitbehandlungen, die Patienten in dieser Studie verabreicht werden.

Stichprobengröße und Rekrutierung: Unter der Annahme eines zweiseitigen Alpha-Niveaus von weniger als 0,05 und einer Power von 80 Prozent haben wir berechnet, dass 460 Patienten pro Arm benötigt werden, um eine relative Risikoreduktion von 40 Prozent (absolute Risikoreduktion von 6 Prozent) im Vergleich zu erkennen eine Sterblichkeit von 15 Prozent, die in früheren Studien bei konventionellen Gruppenpatienten beobachtet wurde. Die globale Stichprobengröße ist auf 1.000 Patienten festgelegt. Dies schließt zusätzliche 80 Teilnehmer ein, um Abbrecher und einen erwarteten zeitlichen Trend zur Verringerung der Sterblichkeit bei der Entlassung aus der Intensivstation zu berücksichtigen. Jeden Monat wird der Rekrutierungsstatus bewertet und ein Newsletter mit allen aufgetretenen Problemen versendet. Die Studie endet nach 12 Monaten nach der Einschreibung plus 90 Tage für die Nachbeobachtung.

Allokation und Verblindung: Es wird eine Block-Randomisierung mit variablen Blockgrößen verwendet, geschichtet nach Zentren unter Verwendung einer webbasierten Randomisierungsschnittstelle.

Datenerfassung und -verwaltung: Die Studiendaten werden während des gesamten Aufenthalts auf der Intensivstation in einem speziellen Fallberichtsformular erfasst, das vom Lenkungsausschuss mit geeigneten Optionen zur Minimierung von Dateneingabefehlern bereitgestellt wird: Das Datenblatt enthält unveränderbare feste Intervalle von Werten (für kontinuierliche Variablen) und vordefiniertem Codierungssystem (für binäre oder kategoriale Variablen). Die Dateneingabe wird von einem engagierten Forscher in jedem Zentrum durchgeführt und doppelt überprüft; Um Erfassungsfehler zu begrenzen, werden 10 Prozent aller Aufzeichnungen stichprobenartig vom Hauptprüfarzt in jedem teilnehmenden Zentrum erneut überprüft. Die Daten werden in einem elektronischen Fallberichtsformular gesammelt und über eine spezielle Plattform an das Forschungs- und Innovationsbüro des Universitätsklinikums Modena übermittelt, das durch ein Passwort geschützt ist, um unbeabsichtigte Änderungen oder Löschungen zu verhindern. Das Datenbankmanagement und die Qualitätskontrolle für diese Studie liegen in der Verantwortung des Clinical Trial Quality Teams des Universitätsklinikums Modena. Darüber hinaus kommuniziert und berichtet jedes Satellitenzentrum monatlich per E-Mail mit dem koordinierenden Zentrum über die Anzahl der rekrutierten Patienten, eventuell fehlende Daten oder fehlende Besuche oder jegliche Art von Problemen im Zusammenhang mit der Datenerfassung. Daten im Zusammenhang mit der Studie werden für eventuelle weitere Analysen oder Studienzwecke für 5 Jahre nach Ende der Studie gespeichert. Alle Daten zu den eingeschlossenen Patienten werden aus der klinischen Dokumentation extrapoliert und in einem Fallberichtsformular von einem angemessen ausgebildeten Forscher erfasst. Demografische Informationen (Geschlecht, Alter), Komorbiditäten, Aufnahmegrund der Intensivstation, Art der Aufnahme werden bei der Aufnahme erfasst; Der Schweregrad der kritischen Erkrankung (quantifiziert durch den Simplified Acute Physiology Score II) wird anhand der Daten der ersten 24 Stunden des Aufenthalts auf der Intensivstation berechnet. Während des gesamten Aufenthalts wird der Sequential Organ Failure Assessment Score täglich berechnet und registriert. Jeder Teilwert wird separat registriert (Nervensystem, Atemwege, Herz-Kreislauf, Leber, Nieren und Gerinnung). Die Ergebnisse der Blutgasanalyse werden ebenfalls angegeben: FiO2, PaO2, PaCO2, Wasserstoffionenkonzentration, Laktat, Bikarbonat, Basenüberschuss. Weitere tägliche Parameter: Dauer der Beatmungsunterstützung in Stunden, Bedarf und Dosis vasoaktiver Medikamente (Dosen angegeben in µg/kg/min), Bedarf an Nierenersatztherapie nach den ersten 24 Stunden des Aufenthalts auf der Intensivstation. Das Auftreten von auf der Intensivstation erworbenen Atemwegs-, Blut- und postoperativen Wundinfektionen und die damit verbundenen Mikroorganismen werden registriert. Daten aus routinemäßigen Laboruntersuchungen werden gemeldet: Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Leukozytenzahl, Gerinnungsparameter, Parameter für Leber- und Nierenfunktion; Die zentralvenöse Sauerstoffsättigung und die arteriellen Laktate werden angegeben, wenn verfügbar. Der Patient wird bis zu 90 Tage nachbeobachtet, und für Patienten, die während dieser Nachbeobachtung aus dem Krankenhaus entlassen wurden, werden die Informationen in einem Telefoninterview gesammelt. Der Vitalstatus kann durch öffentliche Register ermittelt werden, falls alle anderen Kontaktmöglichkeiten versagen.

Statistische Analyse: Die Intention-to-treat-Population wird für die primäre Analyse berücksichtigt. Eine deskriptive statistische Analyse wird durchgeführt, um jede relevante Variable zu beschreiben. Ein Kolmogorov-Smirnov-Normalitätstest wird durchgeführt, um die Verteilung der Variablen zu überprüfen. Die Ergebnisse werden je nach Bedarf als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median und Interquartilbereich ausgedrückt. Baseline- und Ergebnisvariablen werden zwischen den beiden Gruppen unter Verwendung des Mann-Whitney-U-Tests oder des t-Tests je nach Bedarf verglichen. Kategoriale Variablen werden mit Fisher's Exact Test verglichen. Die Wirkung der konservativen Sauerstofftherapie auf die Intensivstation und die Langzeitmortalität wird in der Intention-to-treat-Population durch eine Kaplan-Meier-Analyse und Log-Rank für die Hazard Ratio untersucht. Die primären und sekundären Ergebnisse werden auch in vordefinierten Untergruppen bewertet: Quartilverteilung des vereinfachten akuten Physiologie-Scores II und des Sequential Organ Failure Assessment Scores (gesamt und für ein einzelnes Organ) bei der Aufnahme, Patienten mit einem respiratorischen Sequential Organ Failure Assessment Score gleich oder höher als 3 (Atemstörung), Patienten mit einem kardiovaskulären Sequential Organ Failure Assessment Score gleich oder größer als 3 (Schock), chirurgische Einweisungen im Vergleich zu nicht-chirurgischen Einweisungen, dokumentierte Infektionen bei der Aufnahme und Verteilung der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation. Die Beziehung zwischen der Sauerstoffexposition und der Sterblichkeit auf der Intensivstation wird anhand der Quartilverteilung des Medianwerts der täglichen zeitgewichteten PaO2-Werte auf der Intensivstation bewertet. Jeder Test wird unter Berücksichtigung eines zweiseitigen p-Werts unter 0,05 für statistische Signifikanz durchgeführt.

Datenüberwachung: Ein unabhängiges Data Safety Monitoring Board, bestehend aus 2 Experten für klinische Forschung auf der Intensivstation und 1 Biostatistiker, wird vor der Patientenaufnahme eingerichtet. Die Satzung des Data Safety Monitoring Board wird vom Lenkungsausschuss vorbereitet und von den Mitgliedern des Data Safety Monitoring Board unterzeichnet, bevor die Studie beginnt. Das Data Safety Monitoring Board erhält ab dem ersten aufgenommenen Patienten alle 3 Monate einen Studienbericht und hat Zugang zu allen Ergebnissen und trifft angemessene Überlegungen zur Angemessenheit der Stichprobengröße, der Effizienz und Qualität des Datenerfassungssystems. Es sind keine Stoppregeln vorgesehen, weder für den Nutzen noch für die Wirksamkeit. Darüber hinaus hat das Data Safety Monitoring das Recht, den Versuch aus Sicherheitsgründen zu beenden.

Sicherheit: Während des gesamten Verlaufs der Studie müssen alle Anstrengungen unternommen werden, um auf mögliche unerwünschte Ereignisse aufmerksam zu bleiben. Wenn dies auftritt, sollte die erste Sorge die Sicherheit des Probanden sein. Zu den Verantwortlichkeiten des Prüfarztes gehören: (a) Tägliche Überwachung aller Nebenwirkungen und Laboranomalien, unabhängig von Schweregrad oder Zusammenhang mit der Studienbehandlung. Nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden dem Lenkungsausschuss und dann dem Data Safety Monitoring Board und dem Forschungs- und Innovationsbüro des Universitätsklinikums Modena gemeldet; (b) Bestimmung der Schwere, Beziehung und Schwere jedes unerwünschten Ereignisses; (c) Bestimmung des Datums des Beginns und der Auflösung jedes Ereignisses; (d) jedes schwerwiegende Ereignis per Fax oder E-Mail dem Lenkungsausschuss und dann dem Data Safety Monitoring Board und dem Forschungs- und Innovationsbüro des Universitätsklinikums Modena innerhalb von 24 Stunden, nachdem das Personal des Studienzentrums von dem Ereignis Kenntnis erlangt hat, zu melden; (e) Nachverfolgungsinformationen zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen aktiv und beharrlich verfolgen. Folgeinformationen müssen dem Lenkungsausschuss innerhalb von 24 Stunden, nachdem die Mitarbeiter des Studienzentrums von neuen Informationen Kenntnis erlangt haben, gemeldet und in das elektronische Fallberichtsformular eingetragen werden; (f) Sicherstellen, dass alle Berichte über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im elektronischen Fallberichtsformular durch Unterlagen in den Krankenakten der Probanden belegt sind.

Ethikgenehmigung: Das gesamte Studienprotokoll, einschließlich Informationsmaterial für die Patienten und Module für die Einwilligung nach Aufklärung, wird von der lokalen Ethikkommission des koordinierenden Zentrums und von allen kooperierenden Zentren bewertet. Jede Absicht, ein Element des ursprünglichen Protokolls nach der ersten Genehmigung zu ändern, wird der Ethikkommission unverzüglich mitgeteilt und erst nach ihrer schriftlichen Genehmigung angewendet.

Einwilligung und Vertraulichkeit: Jeder geeignete Patient wird vor der Aufnahme um eine schriftliche Einverständniserklärung gebeten. Wenn der Patient nicht in der Lage sein wird, seine Zustimmung zu verstehen oder zu geben (aufgrund eines beeinträchtigten neurologischen Status), sind die folgenden Zustimmungsoptionen akzeptabel: (a) A priori-Einwilligung durch einen Ersatzentscheidungsträger; (b) verzögerte Zustimmung eines Ersatzentscheidungsträgers; (c) verzögerte Zustimmung des Patienten; (d) Verzicht auf Zustimmung; (e) Einwilligung einer Ethikkommission oder einer anderen Rechtsbehörde. Welche Optionen an den einzelnen teilnehmenden Standorten verfügbar sind, wird von der zuständigen Ethikkommission festgelegt und unterliegt den geltenden Gesetzen. Jedem Patienten steht es frei, das Studienprotokoll zu jedem Zeitpunkt der Studie zu verlassen und kann verlangen, dass er seine Zustimmung zurückzieht und folglich die Löschung aller seiner Daten aus der Datenbank verlangt. Daten über persönliche und private Informationen, einschließlich sensibler Daten, werden gemäß der geltenden Datenschutzgesetzgebung behandelt; Patienten werden mit einem Kodierungssystem identifiziert und Daten in anonymisierter Form registriert.