Administración de oxígeno conservador versus convencional en pacientes críticos

Objetivos: El objetivo principal de este estudio es verificar la hipótesis de que el mantenimiento estricto de la normoxia mejora la supervivencia en una amplia población de pacientes críticos ventilados mecánicamente en comparación con la aplicación de estrategias convencionales más liberales de administración de oxígeno. La supervivencia se medirá al alta de la Unidad de Cuidados Intensivos. Los objetivos secundarios son verificar la hipótesis de que, en una amplia población de pacientes críticos ventilados mecánicamente, el mantenimiento estricto de la normoxia en comparación con la aplicación de estrategias convencionales más liberales de administración de oxígeno reduce la mortalidad a los 90 días, la aparición de nuevas fallas orgánicas ( respiratorias, cardiovasculares, renales y hepáticas después de 48 horas desde el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos) durante la estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos, la aparición de infecciones nosocomiales durante la estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (solo se considerarán infecciones del torrente sanguíneo, respiratorias y del sitio quirúrgico documentadas microbiológicamente), la duración de ventilación mecánica, uso de vasopresores y estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos, la aparición de debilidad adquirida en la Unidad de Cuidados Intensivos y disfunción cognitiva.

Intervención: Al ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos, o posteriormente cuando cumplan con los criterios de elegibilidad, los participantes serán asignados aleatoriamente a un grupo de administración liberal de oxígeno convencional (CONVENCIONAL) o a un grupo de administración conservadora de oxígeno experimental (CONSERVADOR). Dentro del grupo convencional, los participantes recibirán una FiO2 con el objetivo de mantener una SpO2 igual o mayor al 98 por ciento, aceptando un límite superior de PaO2 de 150 mmHg y un límite inferior de 60 mmHg. Los pacientes del grupo conservador recibirán la FiO2 más baja para mantener la SpO2 entre 94 y 98 por ciento, o cuando esté disponible una PaO2 entre 60 mmHg y 100 mmHg. Los cambios en la oxigenoterapia se harán de acuerdo a una orden de enfermería establecida. Las indicaciones de ventilación no invasiva o intubación traqueal y ventilación mecánica invasiva (y del modo más adecuado de soporte ventilatorio) se guiarán por los principios de la Buena Práctica Clínica y por el juicio clínico del médico tratante. El protocolo del estudio no influirá en ninguna otra terapia o tratamiento farmacológico. No hay restricciones a los tratamientos concomitantes proporcionados a los pacientes en este estudio.

Tamaño de la muestra y reclutamiento: asumiendo un nivel alfa bilateral inferior a 0,05 y una potencia del 80 por ciento, calculamos que se necesitan 460 pacientes por brazo para detectar una reducción del riesgo relativo del 40 por ciento (reducción del riesgo absoluto del 6 por ciento) en comparación con una mortalidad del 15% observada en pacientes del grupo convencional en estudios previos. El tamaño de la muestra global se establece en 1.000 pacientes. Esto incluye 80 participantes adicionales para permitir los abandonos y una tendencia temporal esperada de reducción de la mortalidad al alta de la UCI. Mensualmente se evaluará el estado de contratación y se difundirá un boletín con cualquier tema que surja. El estudio finalizará después de 12 meses de inscripción más 90 días de seguimiento.

Asignación y cegamiento: se utilizará una aleatorización de bloques con tamaños de bloque variables, estratificados por centro mediante una interfaz de aleatorización basada en la web.

Recopilación y gestión de datos: Los datos del estudio se recopilarán a lo largo de toda la estadía en la Unidad de Cuidados Intensivos en un Formulario de Informe de Caso dedicado, que será proporcionado por el comité directivo con las opciones adecuadas para minimizar los errores de ingreso de datos: la hoja de datos incorporará intervalos fijos no modificables de valores (para variables continuas) y sistema de codificación predefinido (para variables binarias o categóricas). La entrada de datos será realizada y verificada dos veces por un investigador dedicado en cada centro; con el fin de limitar los errores de recopilación, el 10 por ciento de todos los registros se volverá a verificar aleatoriamente por parte del Investigador Principal en cada centro participante. Los datos se recopilarán en un Formulario de informe de caso electrónico y se transmitirán mediante una plataforma dedicada a la Oficina de Investigación e Innovación del Hospital Universitario de Módena protegida por contraseña para evitar modificaciones o eliminaciones no intencionales. La gestión de la base de datos y el control de calidad de este estudio estarán bajo la responsabilidad del Equipo de Calidad de Ensayos Clínicos del Hospital Universitario de Módena. Además, cada centro satélite se comunicará e informará mensualmente vía e-mail con el centro coordinador sobre el número de pacientes reclutados, eventuales faltantes de datos o visitas o cualquier tipo de problema relacionado con la recolección de datos. Los datos relacionados con el estudio se almacenarán para un eventual análisis posterior o para fines de estudio durante 5 años después de la finalización del estudio. Todos los datos de los pacientes incluidos serán extrapolados de la documentación clínica y registrados en una Ficha de Caso Clínico de un investigador debidamente formado. La información demográfica (género, edad), comorbilidades, motivo de ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos, tipo de ingreso serán registrados en el momento de la inclusión; la gravedad de la enfermedad crítica (cuantificada por el Simplified Acute Physiology Score II) se calculará con los datos de las primeras 24 horas de estadía en la Unidad de Cuidados Intensivos. Durante toda la estancia, se calculará y registrará diariamente la puntuación de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica. Cada puntaje parcial se registrará por separado (Sistema Nervioso, Respiratorio, Cardiovascular, Hígado, Renal y Coagulativo). También se informarán los resultados del análisis de gases en sangre: FiO2, PaO2, PaCO2, concentración de iones de hidrógeno, lactatos, bicarbonatos, exceso de base. Otros parámetros diarios: duración del soporte ventilatorio en horas, necesidad y dosis de fármacos vasoactivos (dosis reportadas en µg/Kg/min), necesidad de terapia de reemplazo renal posterior a las primeras 24 horas de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos. Se registrará la ocurrencia de infecciones respiratorias, sanguíneas y del sitio quirúrgico adquiridas en la Unidad de Cuidados Intensivos y los microorganismos implicados. Se informarán los datos de las pruebas de laboratorio de rutina: hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento de glóbulos blancos, parámetros de coagulación, parámetros de función hepática y renal; La saturación de oxígeno venoso central y los lactatos arteriales se informarán cuando estén disponibles. El paciente será seguido hasta los 90 días y para los pacientes que hayan sido dados de alta del hospital durante este seguimiento, la información se recogerá con una entrevista telefónica. El estado vital podrá comprobarse a través de los registros públicos, en caso de falla de todas las demás vías de contacto.

Análisis estadístico: Para el análisis primario se considerará la población por intención de tratar. Se realizará un análisis estadístico descriptivo para describir cada variable relevante. Se realizará la prueba de normalidad de Kolmogorov-Smirnov para verificar la distribución de las variables. Los resultados se expresarán en media ± desviación estándar o mediana y rango intercuartil según corresponda. Las variables de referencia y de resultado se compararán entre los dos grupos utilizando la prueba U de Mann-Whitney o la prueba t, según corresponda. Las variables categóricas se compararán mediante la prueba Exacta de Fisher. El efecto de la oxigenoterapia conservadora en la Unidad de Cuidados Intensivos y la mortalidad a largo plazo se explorará en la población con intención de tratar mediante un análisis de Kaplan-Meier y Log-Rank para el índice de riesgo. Los resultados primarios y secundarios también se evaluarán en subgrupos predefinidos: distribución de cuartiles de la puntuación Simplified Acute Physiology Score II y la puntuación de la Evaluación Secuencial de Falla Orgánica (total y para un solo órgano) al ingreso, pacientes con puntuación de Evaluación Secuencial de Falla Orgánica respiratoria igual o mayor mayor de 3 (disfunción respiratoria), pacientes con puntuación de Evaluación de Fallo Orgánico Secuencial cardiovascular igual o mayor de 3 (shock), ingresos quirúrgicos frente a ingresos no quirúrgicos, infecciones documentadas al ingreso y distribución del tiempo de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos. La relación entre la exposición al oxígeno y la mortalidad en la Unidad de Cuidados Intensivos se evaluará de acuerdo con la distribución por cuartiles del valor mediano de los valores diarios de PaO2 ponderados en el tiempo de la Unidad de Cuidados Intensivos. Todas las pruebas se realizarán considerando un valor de p bilateral inferior a 0,05 para la significación estadística.

Monitoreo de datos: se establecerá una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos independiente, que consta de 2 expertos en investigación clínica en cuidados intensivos y 1 bioestadística antes de la inscripción del paciente. El estatuto de la Junta de Supervisión de Seguridad de Datos será preparado por el comité directivo y firmado por los miembros de la Junta de Supervisión de Seguridad de Datos antes de que comience el juicio. La Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos recibirá un informe del estudio cada 3 meses a partir del primer paciente inscrito y tendrá acceso a todos los resultados y hará las consideraciones apropiadas sobre la idoneidad del tamaño de la muestra, la eficiencia y la calidad del sistema de recopilación de datos. No se prevén reglas de suspensión, ni por utilidad ni por eficacia. Además, Data Safety Monitoring tiene derecho a detener el ensayo por razones de seguridad.

Seguridad: A lo largo del curso del estudio, se debe hacer todo lo posible para permanecer alerta a posibles Eventos Adversos. Si esto ocurre, la primera preocupación debe ser la seguridad del sujeto. Las responsabilidades del Investigador incluyen lo siguiente: (a) Monitoreo diario de todos los Eventos Adversos y anomalías de laboratorio, independientemente de la gravedad o la relación con el tratamiento del estudio. Solo los eventos adversos graves se informarán al Comité Directivo y, luego, a la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos y la Oficina de Investigación e Innovación del Hospital Universitario de Módena; (b) Determinar la gravedad, relación y gravedad de cada Evento Adverso; (c) Determinar las fechas de inicio y resolución de cada evento; (d) Informar cada evento grave por fax o correo electrónico al Comité Directivo y, luego, a la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos y a la Oficina de Investigación e Innovación del Hospital Universitario de Módena dentro de las 24 horas posteriores a que el personal del sitio de estudio tenga conocimiento del evento; (e) Buscar información de seguimiento de eventos adversos graves de manera activa y persistente. La información de seguimiento se debe informar al Comité Directivo dentro de las 24 horas posteriores a que el personal del sitio de estudio se dé cuenta de la nueva información y se ingrese en el Formulario de informe de caso electrónico; (f) Asegurarse de que todos los informes de eventos adversos graves en el formulario de informe de caso electrónico estén respaldados por documentación en los registros médicos de los sujetos.

Aprobación ética: Todo el protocolo del estudio, incluido el material informativo para los pacientes y los módulos para el consentimiento informado, será evaluado por el Comité Ético Local del centro coordinador y de todos los centros colaboradores. Toda intención de modificar cualquier elemento del protocolo original después de la primera aprobación será notificada oportunamente al Comité de Ética y se aplicará solo después de su autorización por escrito.

Consentimiento y confidencialidad: Se solicitará un consentimiento informado por escrito a cada paciente elegible antes de la inscripción. Si el paciente no podrá comprender o dar su consentimiento (debido a un estado neurológico comprometido), las siguientes opciones de consentimiento son aceptables: (a) Consentimiento a priori de un sustituto en la toma de decisiones; (b) retraso en el consentimiento de un tomador de decisiones sustituto; (c) Retraso en el consentimiento del paciente; (d) renuncia al consentimiento; (e) consentimiento proporcionado por un comité de ética u otra autoridad legal. Las opciones disponibles en los sitios participantes individuales serán determinadas por el comité de ética correspondiente y estarán sujetas a las leyes aplicables. Todo paciente es libre de abandonar el protocolo del estudio en cualquier etapa del estudio y puede solicitar retirar su consentimiento y, en consecuencia, solicitar la eliminación de todos sus datos de la base de datos. Los datos de carácter personal y privado, incluidos los datos sensibles, serán tratados de conformidad con la legislación vigente en materia de protección de datos; los pacientes serán identificados con un sistema de codificación y los datos registrados de forma anónima.