Konservativ versus konvensjonell oksygenadministrasjon hos kritisk syke pasienter

Mål: Hovedmålet med denne studien er å bekrefte hypotesen om at streng vedlikehold av normoksi forbedrer overlevelsen hos en bred populasjon av mekanisk ventilerte kritisk syke pasienter sammenlignet med bruken av konvensjonelle mer liberale strategier for oksygenadministrasjon. Overlevelse vil bli målt ved utskrivning av intensivavdelingen. Sekundære mål er å bekrefte hypotesen om at i en bred populasjon av mekanisk ventilerte kritisk syke pasienter, reduserer streng vedlikehold av normoksi sammenlignet med bruk av konvensjonelle mer liberale strategier for oksygenadministrasjon 90-dagers dødelighet, utbruddet av nye organsvikt ( respiratoriske, kardiovaskulære, nyre og lever etter 48 timer fra innleggelse på intensivavdelingen) under intensivopphold, forekomst av sykehusinfeksjoner under intensivopphold (kun mikrobiologisk dokumenterte infeksjoner i blodbanen, luftveiene og operasjonsstedet vil bli vurdert), lengden på mekanisk ventilasjon, bruk av vasopressor og opphold på intensivavdelingen, forekomsten av intensivavdelingen ervervet svakhet og kognitiv dysfunksjon.

Intervensjon: Ved innleggelse på intensivavdelingen, eller senere når de oppfyller kvalifikasjonskriteriene, vil deltakerne bli tilfeldig tildelt en gruppe med liberal konvensjonell oksygenadministrasjon (KONVENSJONELL) eller en gruppe med konservativ eksperimentell oksygenadministrasjon (KONSERVATIV). Innenfor den konvensjonelle gruppen vil deltakerne motta en FiO2 som tar sikte på å opprettholde en SpO2 lik eller større enn 98 prosent, og aksepterer en øvre grense for PaO2 på 150 mmHg og en nedre grense på 60 mmHg. Pasienter i den konservative gruppen vil motta den laveste FiO2 for å opprettholde SpO2 mellom 94 og 98 prosent, eller når tilgjengelig en PaO2 mellom 60 mmHg og 100 mmHg. Endringene i oksygenbehandlingen vil være i henhold til en sykepleierbestillingssett. Indikasjonene for ikke-invasiv ventilasjon eller trakeal intubasjon og invasiv mekanisk ventilasjon (og til den mest hensiktsmessige modusen for ventilasjonsstøtte) vil bli veiledet av prinsippene for god klinisk praksis og av den behandlende legens kliniske vurdering. Ingen annen farmakologisk terapi eller behandling vil bli påvirket av studieprotokollen. Det er ingen begrensninger for samtidig behandling gitt til pasienter i denne studien.

Prøvestørrelse og rekruttering: Ved å anta et tosidig alfanivå lavere enn 0,05 og en potens på 80 prosent, beregnet vi at det trengs 460 pasienter per arm for å oppdage en relativ risikoreduksjon på 40 prosent (absolutt risikoreduksjon på 6 prosent) sammenlignet med en dødelighet på 15 prosent observert hos konvensjonelle gruppepasienter i tidligere studier. Den globale prøvestørrelsen er etablert til 1000 pasienter. Dette inkluderer ytterligere 80 deltakere for å tillate frafall og en forventet tidsmessig trend med å redusere dødeligheten ved utskrivning av intensivavdelingen. Hver måned vil rekrutteringsstatus bli evaluert, og et nyhetsbrev vil bli formidlet, inkludert eventuelle problemer som oppstår. Studiet avsluttes etter 12 måneder med påmelding pluss 90 dager for oppfølging.

Tildeling og blinding: En blokkrandomisering vil bli brukt med variable blokkstørrelser, stratifisert etter senter ved hjelp av et nettbasert, randomiseringsgrensesnitt.

Datainnsamling og håndtering: Studiedataene vil bli samlet inn under hele intensivavdelingens opphold i et dedikert saksrapportskjema, som vil bli gitt av styringskomiteen med riktige alternativer for å minimere feil ved inntasting av data: dataarket vil inneholde faste intervaller som ikke kan endres av verdier (for kontinuerlige variabler) og forhåndsdefinerte kodesystem (for binære eller kategoriske variabler). Dataregistrering vil bli utført og dobbeltsjekket fra en dedikert forsker i hvert senter; For å begrense innsamlingsfeil vil 10 prosent av alle poster bli tilfeldig kontrollert på nytt fra hovedetterforskeren i hvert deltakende senter. Data vil samles inn i et elektronisk saksrapportskjema og overføres av en dedikert plattform til forsknings- og innovasjonskontoret til Universitetssykehuset i Modena, beskyttet med passord for å forhindre utilsiktede endringer eller sletting. Databasestyring og kvalitetskontroll for denne studien vil være under ansvar av Clinical Trial Quality Team ved Universitetssykehuset i Modena. I tillegg vil hvert satellittsenter månedlig kommunisere og rapportere via e-post med koordineringssenteret om antall rekrutterte pasienter, eventuelle manglende data eller manglende besøk eller enhver form for problem knyttet til datainnsamling. Data relatert til studien vil bli lagret for eventuell videre analyse eller studieformål i 5 år etter avsluttet studie. Alle data om de inkluderte pasientene vil bli ekstrapolert fra den kliniske dokumentasjonen og registrert i et saksrapportskjema fra en tilstrekkelig utformet forsker. Demografisk informasjon (kjønn, alder), komorbiditet, årsak til innleggelse på intensivavdeling, type innleggelse vil bli registrert ved inkluderingen; alvorlighetsgraden av kritisk sykdom (kvantifisert av Simplified Acute Physiology Score II) vil bli beregnet av data fra de første 24 timene av intensivavdelingens opphold. Under hele oppholdet vil sekvensiell organsvikt-vurdering bli beregnet og registrert daglig. Hver delskåre vil bli registrert separat (nervesystem, respiratorisk, kardiovaskulært, lever, nyre og koagulativt). Blodgassanalyseresultater vil også bli rapportert: FiO2, PaO2, PaCO2, hydrogenionkonsentrasjon, laktater, bikarbonater, baseoverskudd. Andre daglige parametere: varighet av ventilasjonsstøtte i timer, behov og dose av vasoaktive legemidler (doser rapportert i µg/Kg/min), behov for nyreerstatningsterapi etter de første 24 timene av intensivavdelingens opphold. Forekomsten av luftveis-, blod- og operasjonsstedsinfeksjoner som er ervervet på intensivavdelingen og de impliserte mikroorganismene vil bli registrert. Data fra rutinemessige laboratorieprøver vil bli rapportert: hemoglobin, antall blodplater, antall hvite blodlegemer, koagulasjonsparametere, parametere for lever- og nyrefunksjon; Sentral venøs oksygenmetning og arterielle laktater vil bli rapportert når tilgjengelig. Pasienten vil bli fulgt opp inntil 90 dager og for pasienter som har blitt skrevet ut fra sykehuset under denne oppfølgingen vil informasjonen bli samlet inn med telefonintervju. Vitalstatusen kan fastslås gjennom offentlige registre, i tilfelle svikt i alle andre kontaktmåter.

Statistisk analyse: Intensjonen om å behandle populasjon vil bli vurdert for den primære analysen. En beskrivende statistisk analyse vil bli utført for å beskrive alle relevante variabler. Kolmogorov-Smirnov normalitetstest vil bli utført for å verifisere fordelingen av variablene. Resultatene vil bli uttrykt i gjennomsnitt ± standardavvik eller median og interkvartilt område etter behov. Baseline- og utfallsvariabler vil bli sammenlignet mellom de to gruppene ved å bruke Mann-Whitney U-testen eller t-testen etter behov. Kategoriske variabler vil bli sammenlignet ved hjelp av Fishers Exact-test. Effekten av konservativ oksygenbehandling på intensivavdelingen og langtidsdødelighet vil bli undersøkt i intensjonen om å behandle populasjonen ved hjelp av en Kaplan-Meier-analyse og Log-Rank for hazard ratio. De primære og sekundære resultatene vil også bli evaluert i forhåndsdefinerte undergrupper: kvartilfordeling av forenklet akutt fysiologi-score II og sekvensiell organsviktvurdering (totalt og for enkeltorgan) ved innleggelse, pasienter med respiratorisk sekvensiell organsvikt-vurdering lik eller stor enn 3 (respirasjonsdysfunksjon), pasienter med kardiovaskulær Sequential Organ Failure Assessment score lik eller større enn 3 (sjokk), kirurgiske innleggelser sammenlignet med ikke-kirurgiske innleggelser, dokumenterte infeksjoner ved innleggelse og fordeling av liggetid på intensivavdeling. Sammenhengen mellom oksygeneksponering og dødelighet på intensivavdelingen vil bli evaluert i henhold til kvartilfordelingen av medianverdien av de daglige tidsvektede PaO2-verdiene på intensivavdelingen. Hver test vil bli utført med tanke på en tosidig p-verdi lavere på 0,05 for statistisk signifikans.

Dataovervåking: Et uavhengig Data Safety Monitoring Board, bestående av 2 eksperter innen klinisk forskning på intensivavdeling og 1 biostatistikk vil bli etablert før pasientregistrering. Charteret for Data Safety Monitoring Board vil bli utarbeidet av styringskomiteen og signert av medlemmene av Data Safety Monitoring Board før rettssaken starter. Datasikkerhetsovervåkingsstyret vil motta en studierapport hver tredje måned fra den første registrerte pasienten og vil ha tilgang til alle resultater og ta de nødvendige vurderingene om hensiktsmessigheten av prøvestørrelsen, effektiviteten og kvaliteten på datainnsamlingssystemet. Det er ikke forutsett noen stoppregler, verken for nytte eller effektivitet. Datasikkerhetsovervåkingen har dessuten rett til å stoppe rettssaken av sikkerhetsmessige årsaker.

Sikkerhet: Gjennom hele studiet må det gjøres alt for å være oppmerksom på mulige uønskede hendelser. Hvis dette skjer, bør den første bekymringen være for sikkerheten til emnet. Undersøkerens ansvar inkluderer følgende: (a) Daglig overvåking av alle uønskede hendelser og laboratorieavvik, uavhengig av alvorlighetsgraden eller forholdet til studiebehandlingen. Bare alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert til styringskomiteen og deretter til datasikkerhetsovervåkingsstyret og forsknings- og innovasjonskontoret ved Universitetssykehuset i Modena; (b) Bestem alvoret, forholdet og alvorlighetsgraden av hver bivirkning; (c) Bestem start- og oppløsningsdatoene for hver hendelse; (d) Rapporter hver alvorlig hendelse via faks eller e-post til styringskomiteen og deretter til datasikkerhetsovervåkingsstyret og forsknings- og innovasjonskontoret ved Universitetssykehuset i Modena innen 24 timer etter at personalet på studiestedet ble oppmerksom på hendelsen; (e) Forfølge alvorlige uønskede hendelser oppfølgingsinformasjon aktivt og vedvarende. Oppfølgingsinformasjon må rapporteres til styringskomiteen innen 24 timer etter at personalet på studiestedet har fått kjennskap til ny informasjon og legges inn i det elektroniske saksrapportskjemaet; (f) Sørg for at alle alvorlige bivirkningsrapporter i det elektroniske saksrapportskjemaet støttes av dokumentasjon i forsøkspersonens medisinske journaler.

Etikkgodkjenning: Hele studieprotokollen, inkludert informasjonsmateriell for pasientene og moduler for informert samtykke, vil bli evaluert fra den lokale etiske komiteen fra koordineringssenteret og fra alle samarbeidssentrene. Enhver intensjon om å modifisere ethvert element i den opprinnelige protokollen etter den første godkjenningen vil umiddelbart bli varslet til Etikkkomiteen og vil bli iverksatt først etter skriftlig godkjenning.

Samtykke og konfidensialitet: Et skriftlig informert samtykke vil bli bedt om til hver kvalifisert pasient før påmelding. Hvis pasienten ikke vil være i stand til å forstå eller gi sitt samtykke (på grunn av kompromittert nevrologisk status), er følgende samtykkealternativer akseptable: (a) A priori samtykke fra en erstatningsbeslutningstaker; (b) forsinket samtykke fra en stedfortreder beslutningstaker; (c) forsinket samtykke fra pasienten; (d) frafallelse av samtykke; (e) samtykke gitt av en etisk komité eller annen juridisk myndighet. Hvilke alternativer som er tilgjengelige på individuelle deltakende nettsteder vil bli bestemt av den relevante etiske komiteen og underlagt gjeldende lover. Hver pasient står fritt til å forlate studieprotokollen på et hvilket som helst stadium av studien og kan be om å trekke tilbake sitt samtykke og følgelig be om å fjerne alle hans data fra databasen. Data om personlig og privat informasjon, inkludert fornuftige data, vil bli behandlet i henhold til gjeldende lovgivning om databeskyttelse; pasienter vil bli identifisert med et kodesystem og data registrert i anonym form.