Konzervativní versus konvenční podávání kyslíku u kriticky nemocných pacientů

Cíle: Primárním cílem této studie je ověřit hypotézu, že přísné udržování normoxie zlepšuje přežití u široké populace mechanicky ventilovaných kriticky nemocných ve srovnání s aplikací konvenčních liberálnějších strategií podávání kyslíku. Přežití bude měřeno při propuštění z jednotky intenzivní péče. Sekundárním cílem je ověřit hypotézu, že v široké populaci mechanicky ventilovaných kriticky nemocných pacientů přísné udržování normoxie ve srovnání s aplikací konvenčních liberálnějších strategií podávání kyslíku snižuje 90denní mortalitu, nástup nových orgánových selhání ( respirační, kardiovaskulární, renální a jaterní po 48 hodinách od přijetí na jednotku intenzivní péče) během pobytu na jednotce intenzivní péče, výskyt nozokomiálních infekcí během pobytu na jednotce intenzivní péče (budou brány v úvahu pouze mikrobiologicky doložené infekce krevního řečiště, dýchacích cest a chirurgického zákroku), délka pobytu mechanická ventilace, použití vazopresorů a pobyt na jednotce intenzivní péče, výskyt na jednotce intenzivní péče získaná slabost a kognitivní dysfunkce.

Intervence: Při přijetí na jednotku intenzivní péče nebo později, když splní kritéria způsobilosti, budou účastníci náhodně zařazeni do skupiny s liberálním konvenčním podáváním kyslíku (KONVENČNÍ) nebo do skupiny konzervativního experimentálního podávání kyslíku (KONZERVAČNÍ). V rámci konvenční skupiny obdrží účastníci FiO2 s cílem udržet SpO2 rovné nebo větší než 98 procent, přičemž akceptují horní hranici PaO2 150 mmHg a spodní hranici 60 mmHg. Pacienti v konzervativní skupině dostanou nejnižší FiO2 k udržení SpO2 mezi 94 a 98 procenty, nebo pokud je k dispozici, PaO2 mezi 60 mmHg a 100 mmHg. Změny v oxygenoterapii budou probíhat dle objednávky sestry. Indikace k neinvazivní ventilaci nebo tracheální intubaci a invazivní mechanické ventilaci (a k nejvhodnějšímu způsobu ventilační podpory) se budou řídit zásadami správné klinické praxe a klinickým úsudkem ošetřujícího lékaře. Žádná další farmakologická terapie nebo léčba nebude ovlivněna protokolem studie. Neexistují žádná omezení pro souběžnou léčbu poskytovanou pacientům v této studii.

Velikost vzorku a nábor: Za předpokladu, že oboustranná hladina alfa je nižší než 0,05 a síla 80 procent, vypočítali jsme, že na jedno rameno je potřeba 460 pacientů k detekci relativního snížení rizika o 40 procent (absolutní snížení rizika o 6 procent) ve srovnání s mortalita 15 procent pozorovaná u pacientů s konvenční skupinou v předchozích studiích. Globální velikost vzorku je stanovena na 1 000 pacientů. To zahrnuje dalších 80 účastníků, aby se umožnilo předčasné ukončení studia a očekávaný dočasný trend snižování úmrtnosti při propuštění z JIP. Každý měsíc bude vyhodnocen stav náboru a bude rozesílán newsletter, včetně všech vzniklých problémů. Studie skončí po 12 měsících od zápisu plus 90 dnech na sledování.

Alokace a zaslepení: Bude použita bloková randomizace s proměnnými velikostmi bloků, stratifikovanými podle středů pomocí webového randomizačního rozhraní.

Sběr a správa dat: Údaje ze studie budou shromažďovány po celou dobu pobytu na jednotce intenzivní péče ve zvláštním formuláři pro hlášení případu, který poskytne řídící výbor s náležitými možnostmi pro minimalizaci chyb při zadávání dat: datový list bude obsahovat neměnné pevné intervaly hodnot (pro spojité proměnné) a předem definovaný systém kódování (pro binární nebo kategorické proměnné). Vkládání dat bude provedeno a dvakrát zkontrolováno specializovaným výzkumníkem v každém centru; za účelem omezení chyb při sběru bude 10 procent všech záznamů náhodně znovu zkontrolováno hlavním zkoušejícím v každém zúčastněném centru. Údaje budou shromažďovány v elektronickém formuláři případové zprávy a prostřednictvím vyhrazené platformy budou předány oddělení výzkumu a inovací Fakultní nemocnice v Modeně chráněné heslem, aby se zabránilo neúmyslným úpravám nebo smazání. Za správu databáze a kontrolu kvality této studie bude odpovídat Tým pro kvalitu klinických zkoušek Fakultní nemocnice v Modeně. Kromě toho bude každé satelitní centrum každý měsíc komunikovat a e-mailem podávat zprávy s koordinačním centrem o počtu přijatých pacientů, případných chybějících datech nebo chybějících návštěvách nebo jakýchkoli problémech souvisejících se sběrem dat. Údaje související se studií budou uchovávány pro případnou další analýzu nebo studijní účely po dobu 5 let po ukončení studie. Všechny údaje o zahrnutých pacientech budou extrapolovány z klinické dokumentace a zaznamenány do formuláře kazuistiky od adekvátně formovaného výzkumníka. Při zařazení budou evidovány demografické údaje (pohlaví, věk), přidružená onemocnění, důvod přijetí na jednotku intenzivní péče, typ přijetí; závažnost kritického onemocnění (kvantifikovaná zjednodušeným skóre akutní fyziologie II) bude vypočítána na základě údajů z prvních 24 hodin pobytu na jednotce intenzivní péče. Během celého pobytu bude denně vypočítáváno a registrováno skóre sekvenčního hodnocení orgánového selhání. Každé dílčí skóre bude registrováno samostatně (nervový systém, respirační, kardiovaskulární, jaterní, renální a koagulační). Budou také uvedeny výsledky analýzy krevních plynů: FiO2, PaO2, PaCO2, koncentrace vodíkových iontů, laktáty, hydrogenuhličitany, přebytek báze. Další denní parametry: délka ventilační podpory v hodinách, potřeba a dávka vazoaktivních léků (dávky uváděné v µg/kg/min), potřeba renální substituční terapie po prvních 24 hodinách pobytu na jednotce intenzivní péče. Bude registrován výskyt infekcí dýchacích cest, krve a chirurgických míst získaných na jednotce intenzivní péče a implikované mikroorganismy. Budou uvedeny údaje z rutinního laboratorního vyšetření: hemoglobin, počet krevních destiček, počet bílých krvinek, koagulační parametry, parametry jaterních a renálních funkcí; Centrální venózní saturace kyslíkem a arteriální laktáty budou hlášeny, jakmile budou k dispozici. Pacient bude sledován po dobu 90 dnů a u pacientů, kteří byli během tohoto sledování propuštěni z nemocnice, budou informace shromážděny po telefonickém rozhovoru. Životní stav lze zjistit prostřednictvím veřejných rejstříků, v případě selhání všech ostatních způsobů kontaktu.

Statistická analýza: Pro primární analýzu bude zvažován záměr léčit populaci. Pro popis každé relevantní proměnné bude provedena deskriptivní statistická analýza. Za účelem ověření distribuce proměnných bude proveden Kolmogorov-Smirnovův test normality. Výsledky budou vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka nebo podle potřeby medián a interkvartilní rozmezí. Výchozí a výsledné proměnné budou porovnány mezi těmito dvěma skupinami pomocí Mann-Whitneyho U testu nebo t-testu podle potřeby. Kategorické proměnné budou porovnány pomocí Fisherova exaktního testu. Vliv konzervativní oxygenoterapie na jednotku intenzivní péče a dlouhodobou mortalitu bude zkoumán v záměru léčit populaci pomocí Kaplan-Meierovy analýzy a Log-Rank pro poměr rizik. Primární a sekundární výsledky budou také hodnoceny v předem definovaných podskupinách: kvartilové rozdělení skóre Zjednodušené akutní fyziologie II a skóre sekvenčního hodnocení orgánového selhání (celkové a pro jeden orgán) při příjmu, pacienti se skóre sekvenčního hodnocení respiračního selhání orgánů stejným nebo závažným než 3 (respirační dysfunkce), pacienti se skóre kardiovaskulárního sekvenčního hodnocení orgánového selhání rovným nebo větším než 3 (šok), chirurgické přijetí ve srovnání s nechirurgickým přijetím, dokumentované infekce při přijetí a rozložení délky pobytu na jednotce intenzivní péče. Vztah mezi expozicí kyslíku a mortalitou na jednotce intenzivní péče bude hodnocen podle kvartilového rozdělení střední hodnoty denních hodnot PaO2 na jednotce intenzivní péče. Každý test bude proveden s ohledem na oboustrannou p-hodnotu nižší než 0,05 pro statistickou významnost.

Monitorování dat: Před registrací pacientů bude zřízena nezávislá Rada pro monitorování bezpečnosti dat, skládající se ze 2 odborníků na klinický výzkum v intenzivní péči a 1 biostatistiky. Charta Rady pro monitorování bezpečnosti dat bude připravena řídícím výborem a podepsána členy Rady pro monitorování bezpečnosti dat před zahájením zkoušky. Rada pro monitorování bezpečnosti dat obdrží zprávu o studii každé 3 měsíce počínaje prvním zařazeným pacientem a bude mít přístup ke všem výsledkům a bude provádět náležité úvahy o vhodnosti velikosti vzorku, účinnosti a kvalitě systému sběru dat. Nepředpokládají se žádná pravidla pro zastavení, ať už pro užitečnost, ani pro účinnost. Kromě toho má Sledování bezpečnosti údajů právo zastavit zkoušku z bezpečnostních důvodů.

Bezpečnost: V průběhu studie je třeba vynaložit veškeré úsilí, abyste zůstali ostražití před možnými nežádoucími účinky. Pokud k tomu dojde, první starostí by měla být bezpečnost subjektu. Povinnosti zkoušejícího zahrnují následující: (a) Denní sledování všech nežádoucích příhod a laboratorních abnormalit bez ohledu na závažnost nebo vztah ke studijní léčbě. Řídícímu výboru a poté Radě pro monitorování bezpečnosti dat a Úřadu pro výzkum a inovace Fakultní nemocnice v Modeně budou hlášeny pouze závažné nežádoucí příhody; (b) určit závažnost, vztah a závažnost každé Nežádoucí události; (c) Určete data začátku a vyřešení každé události; (d) hlásit každou závažnou událost faxem nebo e-mailem Řídícímu výboru a poté Radě pro monitorování bezpečnosti dat a Kanceláři pro výzkum a inovace Fakultní nemocnice v Modeně do 24 hodin poté, co se o události dozvěděli zaměstnanci místa studie; (e) Aktivně a vytrvale sledovat následné informace o závažných nežádoucích příhodách. Následné informace musí být nahlášeny Řídícímu výboru do 24 hodin poté, co se zaměstnanci místa studie dozvěděli o nových informacích, a zapsány do elektronického formuláře hlášení případu; (f) Zajistěte, aby všechny zprávy o závažných nežádoucích příhodách v elektronickém formuláři hlášení případu byly podpořeny dokumentací ve zdravotních záznamech subjektů.

Etické schválení: Celý protokol studie, včetně informačního materiálu pro pacienty a modulů pro informovaný souhlas, bude vyhodnocen místní etickou komisí z koordinačního centra a ze všech spolupracujících center. Každý záměr upravit jakýkoli prvek původního protokolu po prvním schválení bude neprodleně oznámen Etické komisi a bude uplatněn až po jejím písemném schválení.

Souhlas a důvěrnost: Před zařazením bude každý způsobilý pacient požádán o písemný informovaný souhlas. Pokud pacient nebude schopen porozumět nebo dát svůj souhlas (kvůli zhoršenému neurologickému stavu), jsou přijatelné následující možnosti souhlasu: (a) A priori souhlas náhradní osoby s rozhodovací pravomocí; b) opožděný souhlas náhradní osoby s rozhodovací pravomocí; (c) opožděný souhlas pacienta; d) vzdání se souhlasu; (e) souhlas udělený etickou komisí nebo jiným právním orgánem. Jaké možnosti jsou na jednotlivých zúčastněných místech k dispozici, určí příslušná etická komise a řídí se platnými zákony. Každý pacient může v kterékoli fázi studie opustit protokol studie a může požádat o zrušení svého souhlasu a následně požádat o odstranění všech svých údajů z databáze. S údaji o osobních a soukromých údajích, včetně citlivých údajů, bude nakládáno v souladu s platnou legislativou o ochraně údajů; pacienti budou identifikováni pomocí kódovacího systému a údajů evidovaných v anonymní podobě.