Conservatieve versus conventionele zuurstoftoediening bij ernstig zieke patiënten

Doelstellingen: Het primaire doel van deze studie is om de hypothese te verifiëren dat strikte handhaving van normoxie de overleving verbetert in een brede populatie van mechanisch beademde ernstig zieke patiënten in vergelijking met de toepassing van conventionele, meer liberale strategieën voor zuurstoftoediening. De overleving wordt gemeten bij ontslag op de Intensive Care. Secundaire doelstellingen zijn het verifiëren van de hypothese dat, in een brede populatie van mechanisch beademde ernstig zieke patiënten, het strikt handhaven van normoxie in vergelijking met de toepassing van conventionele, meer liberale strategieën van zuurstoftoediening de 90-dagen mortaliteit, het begin van nieuw orgaanfalen ( respiratoire, cardiovasculaire, renale en hepatische na 48 uur na opname op de Intensive Care) tijdens verblijf op de Intensive Care, het optreden van nosocomiale infecties tijdens het verblijf op de Intensive Care (alleen microbiologisch gedocumenteerde bloedbaan-, luchtweg- en operatiewondinfecties worden in aanmerking genomen), de duur van mechanische beademing, gebruik van vasopressoren en verblijf op de Intensive Care, het optreden van verworven zwakte op de Intensive Care en cognitieve disfunctie.

Interventie: Bij opname op de Intensive Care Unit, of later wanneer ze voldoen aan de geschiktheidscriteria, worden deelnemers willekeurig toegewezen aan een groep met liberale conventionele zuurstoftoediening (CONVENTIONEEL) of een groep met conservatieve experimentele zuurstoftoediening (CONSERVATIVE). Binnen de conventionele groep ontvangen deelnemers een FiO2 met als doel een SpO2 gelijk aan of groter dan 98 procent te houden, waarbij een bovengrens van PaO2 van 150 mmHg en een ondergrens van 60 mmHg wordt geaccepteerd. Patiënten in de conservatieve groep krijgen de laagste FiO2 om de SpO2 tussen 94 en 98 procent te houden, of indien beschikbaar een PaO2 tussen 60 mmHg en 100 mmHg. De wijzigingen in de zuurstoftherapie zullen plaatsvinden volgens een verpleegvolgorde. De indicaties voor niet-invasieve beademing of tracheale intubatie en invasieve mechanische beademing (en voor de meest geschikte vorm van beademingsondersteuning) worden geleid door de principes van de Goede Klinische Praktijk en door het klinisch oordeel van de behandelend arts. Geen enkele andere farmacologische therapie of behandeling zal worden beïnvloed door het onderzoeksprotocol. Er zijn geen beperkingen voor gelijktijdige behandelingen die aan patiënten in deze studie worden gegeven.

Steekproefomvang en werving: Uitgaande van een tweezijdig alfaniveau lager dan 0,05 en een power van 80 procent, berekenden we dat er 460 patiënten per arm nodig zijn om een ​​relatieve risicoreductie van 40 procent (absolute risicoreductie van 6 procent) te detecteren in vergelijking met een mortaliteit van 15 procent waargenomen bij conventionele groepspatiënten in eerdere studies. De globale steekproefomvang is vastgesteld op 1.000 patiënten. Dit omvat nog eens 80 deelnemers om rekening te houden met drop-outs en een verwachte trend in de tijd om de mortaliteit bij ontslag op de IC te verminderen. Elke maand wordt de wervingsstatus geëvalueerd en wordt er een nieuwsbrief verspreid, waarin eventuele problemen worden vermeld. De studie eindigt na 12 maanden inschrijving plus 90 dagen voor follow-up.

Toewijzing en blindering: er wordt een blokrandomisatie gebruikt met variabele blokgroottes, gestratificeerd per centrum met behulp van een webgebaseerde randomisatie-interface.

Gegevensverzameling en -beheer: De onderzoeksgegevens zullen tijdens het gehele verblijf op de Intensive Care worden verzameld in een speciaal Case Report-formulier, dat door de stuurgroep zal worden verstrekt met de juiste opties om fouten bij het invoeren van gegevens tot een minimum te beperken: het gegevensblad zal niet-aanpasbare vaste intervallen bevatten van waarden (voor continue variabelen) en vooraf gedefinieerd coderingssysteem (voor binaire of categorische variabelen). Gegevensinvoer wordt uitgevoerd en dubbel gecontroleerd door een toegewijde onderzoeker in elk centrum; om verzamelfouten te beperken, wordt 10 procent van alle records willekeurig opnieuw gecontroleerd door de hoofdonderzoeker in elk deelnemend centrum. Gegevens worden verzameld in een elektronisch casusrapportformulier en verzonden door een speciaal platform naar het onderzoeks- en innovatiebureau van het Universitair Ziekenhuis van Modena, beveiligd met een wachtwoord om onbedoelde wijzigingen of verwijdering te voorkomen. Databasebeheer en kwaliteitscontrole voor deze studie vallen onder de verantwoordelijkheid van het Clinical Trial Quality Team van het Universitair Ziekenhuis van Modena. Bovendien communiceert en rapporteert elk satellietcentrum maandelijks via e-mail met het coördinatiecentrum over het aantal gerekruteerde patiënten, eventuele ontbrekende gegevens of ontbrekende bezoeken of elk soort probleem dat verband houdt met het verzamelen van gegevens. Gegevens met betrekking tot het onderzoek worden bewaard voor eventuele verdere analyse of studiedoeleinden gedurende 5 jaar na het einde van het onderzoek. Alle gegevens over de geïncludeerde patiënten zullen worden geëxtrapoleerd uit de klinische documentatie en vastgelegd in een Case Report Form van een adequaat gevormde onderzoeker. Demografische gegevens (geslacht, leeftijd), comorbiditeiten, reden van opname op de Intensive Care, type opname worden geregistreerd bij opname; de ernst van de kritieke ziekte (gekwantificeerd door de Simplified Acute Physiology Score II) wordt berekend op basis van de gegevens van de eerste 24 uur van het verblijf op de Intensive Care. Gedurende het gehele verblijf wordt de Sequential Organ Failure Assessment-score dagelijks berekend en geregistreerd. Elke partiële score wordt apart geregistreerd (Zenuwstelsel, Ademhalingsstelsel, Cardiovasculaire orgaanstelsel, Leverstelsel, Nierstelsel en Stollingsstelsel). De resultaten van de bloedgasanalyse worden ook gerapporteerd: FiO2, PaO2, PaCO2, waterstofionenconcentratie, lactaten, bicarbonaten, base-overmaat. Andere dagelijkse parameters: duur van beademingsondersteuning in uren, behoefte aan en dosis van vasoactieve geneesmiddelen (doses gerapporteerd in µg/Kg/min), behoefte aan nierfunctievervangende therapie na de eerste 24 uur van verblijf op de Intensive Care. Het optreden van op de Intensive Care opgelopen luchtweg-, bloed- en operatiewondinfecties en de betrokken micro-organismen zullen worden geregistreerd. Gegevens van routinematig laboratoriumonderzoek zullen worden gerapporteerd: hemoglobine, aantal bloedplaatjes, aantal witte bloedcellen, stollingsparameters, parameters voor lever- en nierfunctie; Centraal veneuze zuurstofverzadiging en arteriële lactaten worden gerapporteerd indien beschikbaar. De patiënt wordt tot 90 dagen gevolgd en voor patiënten die tijdens deze follow-up uit het ziekenhuis zijn ontslagen, wordt de informatie verzameld met een telefonisch interview. De vitale status kan worden vastgesteld via openbare registers, in geval van falen van alle andere manieren van contact.

Statistische analyse: de intentie om de bevolking te behandelen zal worden overwogen voor de primaire analyse. Een beschrijvende statistische analyse zal worden uitgevoerd om elke relevante variabele te beschrijven. De normaliteitstest van Kolmogorov-Smirnov zal worden uitgevoerd om de verdeling van de variabelen te verifiëren. Resultaten worden uitgedrukt in gemiddelde ± standaarddeviatie of mediaan en interkwartielbereik, naargelang het geval. Baseline- en uitkomstvariabelen zullen worden vergeleken tussen de twee groepen met behulp van de Mann-Whitney U-test of t-test, naargelang het geval. Categorische variabelen worden vergeleken met behulp van Fisher's Exact-test. Het effect van conservatieve zuurstoftherapie op de Intensive Care en de mortaliteit op lange termijn zal worden onderzocht in de intention-to-treat-populatie door middel van een Kaplan-Meier-analyse en Log-Rank voor de hazard ratio. De primaire en secundaire uitkomsten zullen ook worden geëvalueerd in vooraf gedefinieerde subgroepen: kwartielverdeling van Simplified Acute Physiology Score II en Sequential Organ Failure Assessment-score (totaal en voor één orgaan) bij opname, patiënten met respiratoire Sequential Organ Failure Assessment-score gelijk of groot dan 3 (respiratoire disfunctie), patiënten met een cardiovasculaire Sequential Organ Failure Assessment-score gelijk aan of groter dan 3 (shock), chirurgische opnames in vergelijking met niet-chirurgische opnames, gedocumenteerde infecties bij opname en verdeling van de duur van het verblijf op de Intensive Care. De relatie tussen zuurstofblootstelling en sterfte op de Intensive Care wordt beoordeeld aan de hand van de kwartielverdeling van de mediaanwaarde van de dagelijkse tijdgewogen PaO2-waarden op de Intensive Care. Elke test wordt uitgevoerd rekening houdend met een tweezijdige p-waarde lager dan 0,05 voor statistische significantie.

Gegevensmonitoring: Een onafhankelijke Data Safety Monitoring Board, bestaande uit 2 experts in klinisch onderzoek op de intensive care en 1 biostatistiek, zal worden opgericht voordat patiënten worden ingeschreven. Het charter van de Data Safety Monitoring Board wordt opgesteld door de stuurgroep en ondertekend door de leden van de Data Safety Monitoring Board voordat de proef begint. De Data Safety Monitoring Board ontvangt elke 3 maanden een onderzoeksrapport vanaf de eerste geregistreerde patiënt en heeft toegang tot alle resultaten en maakt de juiste overwegingen over de geschiktheid van de steekproefomvang, de efficiëntie en kwaliteit van het systeem voor gegevensverzameling. Er zijn geen stopregels voorzien, noch voor nut noch voor doeltreffendheid. Bovendien heeft de Data Safety Monitoring het recht om de proef om veiligheidsredenen stop te zetten.

Veiligheid: Gedurende de hele studie moet alles in het werk worden gesteld om alert te blijven op mogelijke bijwerkingen. Als dit gebeurt, moet de eerste zorg zijn voor de veiligheid van het onderwerp. De verantwoordelijkheden van de onderzoeker omvatten het volgende: (a) Dagelijkse monitoring van alle ongewenste voorvallen en laboratoriumafwijkingen, ongeacht de ernst of relatie met de onderzoeksbehandeling. Alleen ernstige ongewenste voorvallen worden gemeld aan de stuurgroep en vervolgens aan de Data Safety Monitoring Board en het Research and Innovation Office van het Universitair Ziekenhuis van Modena; (b) Bepaal de ernst, het verband en de ernst van elke bijwerking; (c) Bepaal de start- en resolutiedata van elke gebeurtenis; (d) Rapporteer elke ernstige gebeurtenis per fax of e-mail aan de stuurgroep en vervolgens aan de Data Safety Monitoring Board en het onderzoeks- en innovatiebureau van het Universitair Ziekenhuis van Modena binnen 24 uur nadat het personeel van de onderzoekslocatie kennis heeft genomen van de gebeurtenis; (e) Actief en volhardend op de hoogte blijven van de follow-upinformatie over ernstige ongewenste voorvallen. Follow-upinformatie moet worden gerapporteerd aan de stuurgroep binnen 24 uur nadat het personeel van de onderzoekslocatie kennis heeft genomen van nieuwe informatie en is ingevoerd in het elektronische Case Report-formulier; (f) Zorg ervoor dat alle meldingen van ernstige ongewenste voorvallen in het elektronische meldingsformulier worden ondersteund door documentatie in de medische dossiers van de proefpersonen.

Ethische goedkeuring: Het volledige onderzoeksprotocol, inclusief informatiemateriaal voor de patiënten en modules voor de geïnformeerde toestemming, zal worden geëvalueerd door de Lokale Ethische Commissie van het coördinatiecentrum en van alle samenwerkende centra. Elk voornemen om enig element van het oorspronkelijke protocol na de eerste goedkeuring te wijzigen, zal onmiddellijk worden gemeld aan de Ethische Commissie en zal pas worden toegepast na haar schriftelijke toestemming.

Toestemming en vertrouwelijkheid: Voorafgaand aan de inschrijving zal aan elke in aanmerking komende patiënt een schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gevraagd. Als de patiënt niet in staat is om zijn toestemming te begrijpen of te geven (vanwege een gecompromitteerde neurologische status), zijn de volgende toestemmingsopties aanvaardbaar: (a) A priori toestemming door een plaatsvervangende beslisser; (b) vertraagde toestemming van een plaatsvervangende besluitvormer; (c) Vertraagde toestemming van de patiënt; (d) afstand van toestemming; (e) toestemming verleend door een ethische commissie of een andere wettelijke autoriteit. Welke opties beschikbaar zijn op individuele deelnemende locaties wordt bepaald door de relevante ethische commissie en is onderhevig aan de toepasselijke wetgeving. Het staat elke patiënt vrij om in elk stadium van de studie het onderzoeksprotocol te verlaten en kan vragen om zijn toestemming in te trekken en bijgevolg om de verwijdering van al zijn gegevens uit de database te vragen. Gegevens over persoonlijke en privé-informatie, inclusief gevoelige gegevens, zullen worden behandeld volgens de huidige wetgeving inzake gegevensbescherming; patiënten worden geïdentificeerd met een coderingssysteem en gegevens worden geanonimiseerd geregistreerd.