Administração Conservadora versus Convencional de Oxigênio em Pacientes Críticos

Objetivos: O objetivo primário deste estudo é verificar a hipótese de que a manutenção estrita da normóxia melhora a sobrevida em uma ampla população de pacientes criticamente enfermos ventilados mecanicamente em comparação com a aplicação de estratégias convencionais mais liberais de administração de oxigênio. A sobrevida será medida na alta da Unidade de Terapia Intensiva. Os objetivos secundários são verificar a hipótese de que, em uma ampla população de pacientes criticamente enfermos ventilados mecanicamente, a manutenção estrita da normóxia em comparação com a aplicação de estratégias convencionais mais liberais de administração de oxigênio reduz a mortalidade em 90 dias, aparecimento de novas falências de órgãos ( respiratório, cardiovascular, renal e hepático após 48 horas da admissão na Unidade de Terapia Intensiva) durante a internação na Unidade de Terapia Intensiva, ocorrência de infecções nosocomiais durante a internação na Unidade de Terapia Intensiva (somente serão consideradas infecções da corrente sanguínea, respiratórias e do sítio cirúrgico documentadas microbiologicamente), a duração do ventilação mecânica, uso de vasopressor e internação em Unidade de Terapia Intensiva, ocorrência de fraqueza adquirida em Unidade de Terapia Intensiva e disfunção cognitiva.

Intervenção: Na admissão na Unidade de Terapia Intensiva, ou posteriormente, quando preencherem os critérios de elegibilidade, os participantes serão designados aleatoriamente para um grupo de administração de oxigênio convencional liberal (CONVENCIONAL) ou um grupo de administração de oxigênio experimental conservador (CONSERVADOR). Dentro do grupo convencional, os participantes receberão uma FiO2 visando manter uma SpO2 igual ou maior que 98%, aceitando um limite superior de PaO2 de 150 mmHg e um limite inferior de 60 mmHg. Os pacientes do grupo conservador receberão a FiO2 mais baixa para manter a SpO2 entre 94 e 98 por cento, ou quando disponível uma PaO2 entre 60 mmHg e 100 mmHg. As alterações na oxigenoterapia serão de acordo com a prescrição do enfermeiro. As indicações para ventilação não invasiva ou intubação traqueal e ventilação mecânica invasiva (e para o modo de suporte ventilatório mais adequado) serão guiadas pelos princípios das Boas Práticas Clínicas e pelo julgamento clínico do médico assistente. Nenhuma outra terapia ou tratamento farmacológico será influenciado pelo protocolo do estudo. Não há restrições aos tratamentos concomitantes fornecidos aos pacientes neste estudo.

Tamanho da amostra e recrutamento: assumindo um nível alfa bilateral inferior a 0,05 e um poder de 80%, calculamos que são necessários 460 pacientes por braço para detectar uma redução de risco relativo de 40% (redução de risco absoluto de 6%) em comparação com uma mortalidade de 15% observada em pacientes do grupo convencional em estudos anteriores. O tamanho da amostra global é estabelecido para 1.000 pacientes. Isso inclui 80 participantes adicionais para permitir desistências e uma tendência temporal esperada de redução da mortalidade na alta da UTI. Mensalmente, será avaliado o estado do recrutamento e será divulgada uma newsletter com todas as questões levantadas. O estudo terminará após 12 meses de inscrição mais 90 dias para acompanhamento.

Alocação e blindagem: Uma randomização de bloco será usada com tamanhos de bloco variáveis, estratificados por centro usando uma interface de randomização baseada na web.

Coleta e gerenciamento de dados: Os dados do estudo serão coletados durante toda a permanência na Unidade de Terapia Intensiva em um Formulário de Relato de Caso dedicado, que será fornecido pelo comitê diretor com opções adequadas para minimizar erros de entrada de dados: a folha de dados incorporará intervalos fixos não modificáveis de valores (para variáveis ​​contínuas) e sistema de codificação pré-definido (para variáveis ​​binárias ou categóricas). A entrada de dados será realizada e verificada duas vezes por um pesquisador dedicado em cada centro; a fim de limitar os erros de coleta, 10 por cento de todos os registros serão verificados aleatoriamente pelo pesquisador principal em cada centro participante. Os dados serão coletados em um Formulário de Relato de Caso eletrônico e transmitidos por uma plataforma dedicada ao Escritório de Pesquisa e Inovação do Hospital Universitário de Modena protegido por senha para evitar modificações ou exclusão não intencional. O gerenciamento do banco de dados e o controle de qualidade para este estudo estarão sob a responsabilidade da Equipe de Qualidade de Ensaios Clínicos do Hospital Universitário de Modena. Além disso, cada centro satélite se comunicará mensalmente e informará via e-mail com o centro coordenador sobre o número de pacientes recrutados, eventual falta de dados ou falta de visita ou qualquer tipo de problema relacionado à coleta de dados. Os dados relacionados ao estudo serão armazenados para eventual análise posterior ou finalidade do estudo por 5 anos após o término do estudo. Todos os dados sobre os pacientes incluídos serão extrapolados da documentação clínica e registrados em Formulário de Relato de Caso de pesquisador devidamente formado. Na inclusão serão registradas informações demográficas (sexo, idade), comorbidades, motivo da internação na Unidade de Terapia Intensiva, tipo de internação; a gravidade da doença crítica (quantificada pelo Simplified Acute Physiology Score II) será calculada pelos dados das primeiras 24 horas de internação na Unidade de Terapia Intensiva. Durante toda a estadia, a pontuação da Avaliação Sequencial de Falha de Órgãos será calculada e registrada diariamente. Cada pontuação parcial será registrada separadamente (Sistema Nervoso, Respiratório, Cardiovascular, Fígado, Renal e Coagulativo). Os resultados da gasometria também serão relatados: FiO2, PaO2, PaCO2, concentração de íons de hidrogênio, lactatos, bicarbonatos, excesso de base. Outros parâmetros diários: duração do suporte ventilatório em horas, necessidade e dose de drogas vasoativas (doses relatadas em µg/Kg/min), necessidade de terapia renal substitutiva após as primeiras 24 horas de internação na Unidade de Terapia Intensiva. Serão registradas a ocorrência de infecções respiratórias, sanguíneas e de sítio cirúrgico adquiridas em Unidade de Terapia Intensiva e os microrganismos implicados. Serão relatados dados de exames laboratoriais de rotina: hemoglobina, contagem de plaquetas, contagem de glóbulos brancos, parâmetros de coagulação, parâmetros de função hepática e renal; A saturação venosa central de oxigênio e os lactatos arteriais serão relatados quando disponíveis. O paciente será acompanhado por até 90 dias e para os pacientes que tiveram alta hospitalar durante esse seguimento, as informações serão coletadas por meio de entrevista telefônica. O estado vital pode ser apurado por meio de registros públicos, no caso de falha de todas as outras formas de contato.

Análise estatística: A intenção de tratar a população será considerada para a análise primária. Uma análise estatística descritiva será realizada para descrever cada variável relevante. O teste de normalidade de Kolmogorov-Smirnov será realizado para verificar a distribuição das variáveis. Os resultados serão expressos em média ± desvio padrão ou mediana e intervalo interquartílico conforme apropriado. As variáveis ​​basais e de resultado serão comparadas entre os dois grupos usando o teste U de Mann-Whitney ou o teste t, conforme apropriado. As variáveis ​​categóricas serão comparadas por meio do teste Exato de Fisher. O efeito da oxigenoterapia conservadora na Unidade de Terapia Intensiva e na mortalidade a longo prazo será explorado na intenção de tratar a população por uma análise de Kaplan-Meier e Log-Rank para a taxa de risco. Os desfechos primários e secundários também serão avaliados em subgrupos pré-definidos: distribuição quartil do Simplified Acute Physiology Score II e Sequential Organ Failure Assessment (total e para um único órgão) na admissão, pacientes com pontuação respiratória Sequential Organ Failure Assessment igual ou maior superior a 3 (disfunção respiratória), pacientes com pontuação cardiovascular Sequential Organ Failure Assessment maior ou igual a 3 (choque), internações cirúrgicas em comparação com internações não cirúrgicas, infecções documentadas na admissão e distribuição do tempo de internação na Unidade de Terapia Intensiva. A relação entre a exposição ao oxigênio e a mortalidade na Unidade de Terapia Intensiva será avaliada de acordo com a distribuição quartil do valor mediano dos valores diários da PaO2 ponderada no tempo da Unidade de Terapia Intensiva. Todo teste será realizado considerando um p-valor bilateral inferior a 0,05 para significância estatística.

Monitoramento de dados: Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados independente, composto por 2 especialistas em pesquisa clínica em terapia intensiva e 1 bioestatística será estabelecido antes da inscrição do paciente. A Carta do Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados será preparada pelo comitê de direção e assinada pelos membros do Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados antes do início do teste. O Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados receberá um relatório de estudo a cada 3 meses a partir do primeiro paciente inscrito e terá acesso a todos os resultados e fará as devidas considerações sobre a adequação do tamanho da amostra, a eficiência e a qualidade do sistema de coleta de dados. Não estão previstas regras de paragem, quer por utilidade quer por eficácia. Além disso, o Data Safety Monitoring tem o direito de interromper o julgamento por razões de segurança.

Segurança: Ao longo do estudo, todo esforço deve ser feito para permanecer alerta a possíveis Eventos Adversos. Se isso ocorrer, a primeira preocupação deve ser com a segurança do sujeito. As responsabilidades do investigador incluem o seguinte: (a) Monitoramento diário de todos os eventos adversos e anormalidades laboratoriais, independentemente da gravidade ou relação com o tratamento do estudo. Somente eventos adversos graves serão relatados ao Comitê Diretor e, em seguida, ao Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados e ao Escritório de Pesquisa e Inovação do Hospital Universitário de Modena; (b) Determinar a gravidade, relação e gravidade de cada Evento Adverso; (c) Determinar as datas de início e resolução de cada evento; (d) Relatar cada evento grave por fax ou e-mail ao Comitê Diretor e, em seguida, ao Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados e ao Escritório de Pesquisa e Inovação do Hospital Universitário de Modena dentro de 24 horas após o pessoal do centro de estudo tomar conhecimento do evento; (e) Buscar informações de acompanhamento de Eventos Adversos Graves de forma ativa e persistente. As informações de acompanhamento devem ser relatadas ao Comitê Diretivo dentro de 24 horas após a equipe do centro de estudo tomar conhecimento de novas informações e inseridas no Formulário de Relato de Caso eletrônico; (f) Certifique-se de que todos os relatórios de Eventos Adversos Graves no Formulário de Relato de Caso eletrônico sejam apoiados por documentação nos registros médicos dos participantes.

Aprovação da ética: Todo o protocolo do estudo, incluindo material informativo para os pacientes e módulos para o consentimento informado, será avaliado pelo Comitê de Ética Local do centro coordenador e de todos os centros colaboradores. Toda intenção de modificar qualquer elemento do protocolo original após a primeira aprovação será prontamente notificada ao Comitê de Ética e será aplicada somente após sua autorização por escrito.

Consentimento e confidencialidade: Um consentimento informado por escrito será solicitado a cada paciente elegível antes da inscrição. Se o paciente for incapaz de compreender ou de dar o seu consentimento (devido ao estado neurológico comprometido), as seguintes opções de consentimento são aceitáveis: (a) Consentimento a priori por um decisor substituto; (b) consentimento tardio de um decisor substituto; (c) consentimento tardio do paciente; (d) renúncia ao consentimento; (e) consentimento fornecido por um comitê de ética ou outra autoridade legal. Quais opções estão disponíveis em sites participantes individuais serão determinadas pelo comitê de ética relevante e sujeitas às leis aplicáveis. Todo paciente é livre para sair do protocolo do estudo em qualquer fase do estudo e pode solicitar a retirada de seu consentimento e, consequentemente, solicitar a eliminação de todos os seus dados do banco de dados. Dados sobre informações pessoais e privadas, inclusive dados sensíveis, serão tratados seguindo a legislação vigente sobre proteção de dados; os pacientes serão identificados com um sistema de codificação e dados registrados de forma anônima.