Konservativ versus konventionel iltadministration hos kritisk syge patienter

Formål: Det primære formål med denne undersøgelse er at verificere hypotesen om, at streng vedligeholdelse af normoxia forbedrer overlevelsen hos en bred population af mekanisk ventilerede kritisk syge patienter sammenlignet med anvendelsen af ​​konventionelle mere liberale strategier for iltadministration. Overlevelse vil blive målt ved intensivafdelingens udskrivning. Sekundære mål er at verificere hypotesen om, at i en bred population af mekanisk ventilerede kritisk syge patienter reducerer den strenge opretholdelse af normoksi sammenlignet med anvendelsen af ​​konventionelle mere liberale strategier for iltadministration 90-dages dødeligheden, begyndelse af nye organsvigt ( respiratoriske, kardiovaskulære, renale og lever efter 48 timer fra indlæggelse på intensivafdeling) under intensivafdelingsophold, forekomst af nosokomielle infektioner under intensivafdelingsophold (kun mikrobiologisk dokumenterede blodbanen, luftvejsinfektioner og infektioner på operationsstedet tages i betragtning), længden af mekanisk ventilation, brug af vasopressor og ophold på intensivafdelingen, forekomsten af ​​erhvervet svaghed på intensivafdelingen og kognitiv dysfunktion.

Intervention: Ved indlæggelse på intensivafdelingen, eller senere, når de opfylder berettigelseskriterierne, vil deltagerne blive tilfældigt tildelt en gruppe med liberal konventionel oxygenadministration (CONVENTIONAL) eller en gruppe af konservativ eksperimentel oxygenadministration (CONSERVATIVE). Inden for den konventionelle gruppe vil deltagerne modtage en FiO2, der sigter mod at opretholde en SpO2 lig med eller større end 98 procent, idet de accepterer en øvre grænse for PaO2 på 150 mmHg og en nedre grænse på 60 mmHg. Patienter i den konservative gruppe vil modtage den laveste FiO2 for at opretholde SpO2 mellem 94 og 98 procent, eller når det er tilgængeligt en PaO2 mellem 60 mmHg og 100 mmHg. Ændringerne i iltbehandling vil være i henhold til en sygeplejerske ordre-sæt. Indikationerne for ikke-invasiv ventilation eller tracheal intubation og invasiv mekanisk ventilation (og til den mest passende måde for ventilatorisk støtte) vil blive styret af principperne for god klinisk praksis og af den behandlende læges kliniske vurdering. Ingen anden farmakologisk behandling eller behandling vil blive påvirket af undersøgelsesprotokollen. Der er ingen begrænsninger for samtidig behandling til patienter i denne undersøgelse.

Prøvestørrelse og rekruttering: Ved at antage et tosidet alfa-niveau under 0,05 og en styrke på 80 procent, beregnede vi, at der er behov for 460 patienter pr. arm for at opdage en relativ risikoreduktion på 40 procent (absolut risikoreduktion på 6 procent) sammenlignet med en dødelighed på 15 procent observeret hos konventionelle gruppepatienter i tidligere undersøgelser. Den globale stikprøvestørrelse er fastsat til 1.000 patienter. Dette inkluderer yderligere 80 deltagere for at give mulighed for frafald og en forventet tidsmæssig tendens til at reducere dødeligheden ved ICU-udskrivning. Hver måned vil rekrutteringsstatus blive evalueret, og der vil blive udsendt et nyhedsbrev, herunder opstået problem. Undersøgelsen afsluttes efter 12 måneders tilmelding plus 90 dage til opfølgning.

Allokering og blinding: En blokrandomisering vil blive brugt med variable blokstørrelser, stratificeret efter center ved hjælp af en webbaseret, randomiseringsgrænseflade.

Dataindsamling og -styring: Undersøgelsesdataene vil blive indsamlet under hele opholdet på intensivafdelingen i en dedikeret sagsrapportformular, som vil blive leveret af styregruppen med passende muligheder for at minimere dataindtastningsfejl: databladet vil indeholde faste intervaller, der ikke kan ændres af værdier (for kontinuerte variable) og foruddefinerede kodningssystem (for binære eller kategoriske variable). Dataindtastning vil blive udført og dobbelttjekket fra en dedikeret forsker i hvert center; For at begrænse indsamlingsfejl vil 10 procent af alle registreringer blive tilfældigt genkontrolleret fra hovedefterforskeren i hvert deltagende center. Data vil blive indsamlet i en elektronisk sagsrapportformular og transmitteret af en dedikeret platform til forsknings- og innovationskontoret på universitetshospitalet i Modena beskyttet med adgangskode for at forhindre utilsigtede ændringer eller sletning. Databasestyring og kvalitetskontrol for denne undersøgelse vil være under ansvaret for det kliniske forsøgskvalitetsteam på universitetshospitalet i Modena. Derudover vil hvert satellitcenter månedligt kommunikere og rapportere via e-mail med det koordinerende center om antallet af rekrutterede patienter, eventuelle manglende data eller manglende besøg eller enhver form for problem relateret til dataindsamling. Data relateret til undersøgelsen vil blive opbevaret til eventuel yderligere analyse eller undersøgelsesformål i 5 år efter afslutningen af ​​undersøgelsen. Alle data om de inkluderede patienter vil blive ekstrapoleret fra den kliniske dokumentation og registreret i en Case Report Form fra en tilstrækkeligt uddannet forsker. Demografiske oplysninger (køn, alder), komorbiditeter, årsag til indlæggelse på intensiv afdeling, indlæggelsestype vil blive registreret ved inklusion; sværhedsgraden af ​​kritisk sygdom (kvantificeret ved Simplified Acute Physiology Score II) vil blive beregnet ved hjælp af data fra de første 24 timers ophold på intensivafdelingen. Under hele opholdet vil Sequential Organ Failure Assessment score blive beregnet og registreret dagligt. Hver delscore vil blive registreret separat (nervesystem, respiratorisk, kardiovaskulært, lever, nyre og koagulativt). Blodgasanalyseresultater vil også blive rapporteret: FiO2, PaO2, PaCO2, hydrogenionkoncentration, lactater, bicarbonater, baseoverskud. Andre daglige parametre: varighed af ventilatorisk støtte i timer, behov og dosis af vasoaktive lægemidler (doser rapporteret i µg/Kg/min), behov for nyreudskiftningsterapi efter de første 24 timers ophold på intensivafdelingen. Forekomsten af ​​infektioner i luftveje, blod og operationssted, der er erhvervet på intensivafdelinger, og de implicerede mikroorganismer vil blive registreret. Data fra rutinelaboratorietest vil blive rapporteret: hæmoglobin, blodpladetal, antal hvide blodlegemer, koagulative parametre, parametre for lever- og nyrefunktion; Central venøs iltmætning og arterielle laktater vil blive rapporteret, når de er tilgængelige. Patienten vil blive fulgt op i 90 dage og for patienter, der er blevet udskrevet fra sygehuset under denne opfølgning, vil oplysningerne blive indsamlet med en telefonsamtale. Den vitale status kan konstateres gennem offentlige registre i tilfælde af, at alle andre kontaktformer mislykkes.

Statistisk analyse: Hensigten om at behandle populationen vil blive taget i betragtning til den primære analyse. En deskriptiv statistisk analyse vil blive udført for at beskrive hver relevant variabel. Kolmogorov-Smirnov normalitetstest vil blive udført for at verificere fordelingen af ​​variablerne. Resultaterne vil blive udtrykt i middelværdi ± standardafvigelse eller median og interkvartilområde efter behov. Baseline- og udfaldsvariabler vil blive sammenlignet mellem de to grupper ved at bruge Mann-Whitney U-testen eller t-testen, alt efter hvad der er relevant. Kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Fishers Exact-test. Effekten af ​​konservativ oxygenbehandling på intensivafdelinger og langtidsdødelighed vil blive undersøgt med henblik på at behandle populationen ved en Kaplan-Meier-analyse og Log-Rank for hazard ratio. De primære og sekundære resultater vil også blive evalueret i foruddefinerede undergrupper: kvartilfordeling af Simplified Acute Physiology Score II og Sequential Organ Failure Assessment-score (totalt og for enkelt organ) ved indlæggelse, patienter med respiratorisk sekventiel organsvigt-vurderingsscore lig med eller større end 3 (respiratorisk dysfunktion), patienter med kardiovaskulær Sequential Organ Failure Assessment-score lig med eller større end 3 (chok), kirurgiske indlæggelser sammenlignet med ikke-kirurgiske indlæggelser, dokumenterede infektioner ved indlæggelse og fordeling af liggetid på intensiv afdeling. Forholdet mellem ilteksponering og dødeligheden på intensivafdelingen vil blive evalueret i henhold til kvartilfordelingen af ​​medianværdien af ​​de daglige tidsvægtede PaO2-værdier på intensivafdelingen. Hver test vil blive udført under hensyntagen til en tosidet p-værdi, der er lavere end 0,05 for statistisk signifikans.

Dataovervågning: Et uafhængigt Data Safety Monitoring Board, bestående af 2 eksperter i klinisk forskning på intensiv pleje og 1 biostatistik vil blive etableret før patientindskrivning. Charteret for Datasikkerhedsovervågningsudvalget vil blive udarbejdet af styregruppen og underskrevet af medlemmerne af Datasikkerhedsovervågningsrådet, inden forsøget påbegyndes. Data Safety Monitoring Board vil modtage en undersøgelsesrapport hver 3. måned fra den første indskrevne patient og vil have adgang til alle resultater og foretage de relevante overvejelser om passende stikprøvestørrelse, effektiviteten og kvaliteten af ​​dataindsamlingssystemet. Der er ikke forudset nogen stopregler, hverken for nytte eller effektivitet. Desuden har Datasikkerhedsovervågningen ret til at stoppe forsøget af sikkerhedsmæssige årsager.

Sikkerhed: I løbet af undersøgelsen skal der gøres alt for at forblive opmærksom på mulige uønskede hændelser. Hvis dette sker, bør den første bekymring være for emnets sikkerhed. Undersøgerens ansvar omfatter følgende: (a) Daglig overvågning af alle uønskede hændelser og laboratorieabnormiteter, uanset sværhedsgraden eller forholdet til undersøgelsesbehandlingen. Kun alvorlige uønskede hændelser vil blive rapporteret til styregruppen og derefter til datasikkerhedsovervågningsudvalget og forsknings- og innovationskontoret på universitetshospitalet i Modena; (b) Bestem alvoren, forholdet og alvoren af ​​hver uønsket hændelse; (c) Bestem start- og afslutningsdatoerne for hver hændelse; (d) Rapporter hver alvorlig hændelse pr. fax eller e-mail til Styrekomitéen og derefter til Data Safety Monitoring Board og Forsknings- og Innovationskontoret på Universitetshospitalet i Modena inden for 24 timer efter, at personalet på undersøgelsesstedet er blevet opmærksomme på hændelsen; (e) Forfølge alvorlige uønskede hændelser opfølgningsinformation aktivt og vedvarende. Opfølgningsoplysninger skal indberettes til styregruppen inden for 24 timer efter, at studiestedets personale er blevet bekendt med nye oplysninger og indtastes i den elektroniske Case Report Form; (f) Sørg for, at alle rapporter om alvorlige bivirkninger i den elektroniske sagsindberetningsformular er understøttet af dokumentation i forsøgspersonernes lægejournaler.

Etisk godkendelse: Hele undersøgelsesprotokollen, inklusive informationsmateriale til patienterne og moduler til det informerede samtykke, vil blive evalueret fra den lokale etiske komité fra koordineringscentret og fra alle de samarbejdende centre. Enhver hensigt om at ændre ethvert element i den originale protokol efter den første godkendelse vil straks blive anmeldt til den etiske komité og vil kun blive anvendt efter dens skriftlige tilladelse.

Samtykke og fortrolighed: Der vil blive bedt om et skriftligt informeret samtykke til hver kvalificeret patient før tilmelding. Hvis patienten ikke vil være i stand til at forstå eller give sit samtykke (på grund af kompromitteret neurologisk status), er følgende samtykkemuligheder acceptable: (a) A priori samtykke fra en stedfortrædende beslutningstager; (b) forsinket samtykke fra en stedfortrædende beslutningstager; (c) Forsinket samtykke fra patienten; (d) afkald på samtykke; (e) samtykke givet af en etisk komité eller anden juridisk myndighed. Hvilke muligheder, der er tilgængelige på de enkelte deltagende websteder, bestemmes af den relevante etiske komité og er underlagt gældende love. Det står enhver patient frit for at forlade undersøgelsesprotokollen på et hvilket som helst tidspunkt af undersøgelsen og kan anmode om at trække sit samtykke tilbage og følgelig anmode om at fjerne alle hans data fra databasen. Data om personlige og private oplysninger, herunder fornuftige data, vil blive behandlet i overensstemmelse med gældende lovgivning om databeskyttelse; patienter vil blive identificeret med et kodesystem og data registreret i anonym form.