Une étude de phase 1a/b sur IK-175 en monothérapie et en association avec le nivolumab chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques et de carcinome urothélial

Critère d'intégration:

1. Patients adultes ≥ 18 ans.
2. Les patients atteints de tumeurs solides confirmées (y compris le carcinome urothélial) qui ont une maladie localement récurrente ou métastatique qui a progressé sur ou après tous les traitements standard de soins ou qui ne sont pas candidats au traitement standard.
3. Pour que les patients atteints d'un carcinome urothélial soient inscrits dans le bras de traitement combiné, les patients doivent avoir la confirmation d'un carcinome urothélial et avoir une maladie localement récurrente ou métastatique non résécable qui a progressé sur ou après tous les traitements standard de soins, ou qui n'est pas un candidat pour le traitement standard . Le traitement par inhibiteur de point de contrôle avec anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ne doit pas nécessairement précéder directement l'étude, mais les patients doivent avoir progressé au cours ou dans les 3 mois suivant la réception de la dernière perfusion/dose d'anti-PD-(L)1 traitement à inclure dans le groupe de traitement combiné uniquement.
4. Avoir une maladie mesurable.
5. Tumeur accessible accessible en toute sécurité pour plusieurs biopsies au trocart et le patient est disposé à fournir des tissus provenant de biopsies nouvellement obtenues avant et pendant le traitement.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
7. Fonction organique adéquate.
8. Contrôle des naissances très efficace.
9. Temps écoulé depuis la dernière dose d'un traitement antérieur pour traiter une tumeur maligne sous-jacente (y compris un autre traitement expérimental) : 9a. Chimiothérapie cytotoxique systémique : ≥ la durée du cycle le plus récent du schéma précédent (avec un minimum de 2 semaines pour tous, sauf 6 semaines pour la nitrosourée systémique ou la mitomycine-C systémique). 9b. Traitement biologique (p. ex., anticorps) : ≥ 3 semaines ou leur intervalle de dosage s'il est inférieur à 3 semaines (p. ex. un traitement toutes les 2 semaines nécessiterait un sevrage de 2 semaines). 9c. Thérapies à petites molécules : ≥ 5 × demi-vie. 9d. Agent expérimental : ≥ 4 semaines ou ≥ 5 × demi-vie, selon la plus courte

Critère d'exclusion:

1. Tumeurs du système nerveux central (SNC) symptomatiques non traitées ou métastases cérébrales. Les patients sont éligibles si les métastases du SNC sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement immédiat ou ont été traités et les patients sont revenus neurologiquement à la ligne de base (les signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC sont autorisés). De plus, les patients doivent avoir été soit sans corticostéroïdes, soit sous une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent) pendant au moins 2 semaines avant d'entrer dans la période de traitement (jour 1).
2. Patients qui n'ont pas récupéré à un grade ≤ 1 ou au niveau de référence de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs
3. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs ; les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont autorisés. Les patients atteints de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
4. Toute affection nécessitant un traitement systémique continu avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (des stéroïdes inhalés ou topiques et des doses de remplacement physiologiques allant jusqu'à 10 mg d'équivalent de prednisone par jour sont autorisés dans l'absence de maladie auto-immune active cliniquement significative [c'est-à-dire grave].).
5. Tout autre traitement antinéoplasique ou agent expérimental concomitant, à l'exception de la radiothérapie locale autorisée des lésions à des fins palliatives et d'ablation hormonale.
6. Maladie concomitante symptomatique non contrôlée ou potentiellement mortelle (y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) symptomatique connu avec une infection opportuniste définissant le SIDA au cours de la dernière année, ou un taux de CD4 actuel <350 cellules/uL, une hépatite B ou C active symptomatique vérifiée lors du dépistage , ou tuberculose active). Les patients séropositifs sont éligibles si : 6a. ils ont reçu un traitement antirétroviral (ART) pendant au moins 4 semaines avant d'entrer dans la période de traitement, comme cliniquement indiqué, lors de leur inscription à l'étude ; 6b. ils continuent sous TAR tel qu'indiqué cliniquement pendant leur inscription à l'étude ; 6c. Le nombre de CD4 et la charge virale sont surveillés conformément aux normes de soins par un fournisseur de soins de santé local.
7. Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines suivant le début du traitement d'essai ou qui ont une guérison ou une récupération inadéquate des complications de la chirurgie avant le début du traitement d'essai.
8. Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les sujets doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique sévère. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative [≤ 2 semaines de radiothérapie] pour une maladie non liée au SNC.
9. Traitement antérieur par un inhibiteur de l'AHR sans l'autorisation du sponsor.
10. Deuxième tumeur maligne potentiellement mortelle nécessitant un traitement systémique au cours des 3 dernières années ou qui entraverait l'évaluation de la réponse au traitement. L'hormonothérapie par ablation est autorisée au cours des 3 dernières années. Les patients ayant des antécédents de cancer basocellulaire/squameux de la peau à un stade précoce ou de cancers non invasifs ou in situ qui ont subi un traitement définitif à tout moment sont éligibles.
11. Maladie cardiovasculaire importante récente ou actuelle (par ex. accident vasculaire cérébral, crise cardiaque, insuffisance cardiaque ou arythmie).
12. Problème médical qui limite l'ingestion orale ou altération de la fonction gastro-intestinale qui devrait réduire considérablement l'absorption de l'IK-175.
13. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (<6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (<6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II ), ou la présence de toute condition qui peut augmenter le risque proarythmique (p. ex., hypokaliémie, bradycardie, bloc cardiaque), y compris toute nouvelle arythmie cardiaque instable ou grave nécessitant des médicaments, ou toute autre arythmie de base qui pourrait interférer avec l'interprétation des ECG à l'étude ( bloc de branche en faisceau). Les patients avec QTcF > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes à l'ECG de dépistage sont exclus. Tout patient présentant un bloc de branche sera exclu avec un QTcF > 450 msec. Les hommes qui prennent des doses stables de médicaments concomitants avec un allongement connu de l'intervalle QTcF (par exemple, les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) ne seront exclus que pour les QTcF > 470 msec.
14. Antécédents de toxicité potentiellement mortelle liée à une immunothérapie antérieure (par ex. traitement anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire) à l'exception de ceux qui sont peu susceptibles de se reproduire avec les contre-mesures standard (par ex. substitution hormonale après crise surrénalienne).
15. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
16. Traitement avec n'importe quel vaccin vivant/atténué dans les 30 jours suivant le premier traitement à l'étude.
17. Une femme en âge de procréer (WOCBP) qui a un test de grossesse positif ou qui allaite avant le traitement.