Um estudo de fase 1a/b de IK-175 como agente único e em combinação com nivolumab em pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos e carcinoma urotelial

Critério de inclusão:

1. Pacientes adultos ≥18 anos de idade.
2. Pacientes com tumores sólidos confirmados (incluindo carcinoma urotelial) que apresentam doença localmente recorrente ou metastática que progrediu durante ou após todas as terapias padrão de tratamento ou que não são candidatos ao tratamento padrão.
3. Para que os pacientes com carcinoma urotelial sejam inscritos no braço de tratamento combinado, os pacientes devem ter confirmação de carcinoma urotelial e ter doença metastática ou localmente recorrente irressecável que progrediu durante ou após todas as terapias padrão de tratamento, ou que não seja candidato ao tratamento padrão . A terapia com inibidores de checkpoint com anti-PD-1 ou anti-PD-L1 não precisa necessariamente preceder diretamente o estudo, mas os pacientes devem ter progredido em ou dentro de 3 meses após o recebimento da última infusão/dose de anti-PD-(L)1 terapia para inclusão apenas no braço de Tratamento Combinado.
4. Ter doença mensurável.
5. Tumor acessível que pode ser acessado com segurança para biópsias múltiplas e o paciente está disposto a fornecer tecido de biópsias recém-obtidas antes e durante o tratamento.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
7. Função adequada dos órgãos.
8. Controle de natalidade altamente eficaz.
9. Tempo desde a última dose da terapia anterior para tratar malignidade subjacente (incluindo outra terapia experimental): 9a. Quimioterapia citotóxica sistêmica: ≥ a duração do ciclo mais recente do regime anterior (com um mínimo de 2 semanas para todos, exceto 6 semanas para nitrosouréia sistêmica ou mitomicina-C sistêmica). 9b. Terapia biológica (por exemplo, anticorpos): ≥ 3 semanas ou seu intervalo de dosagem se for menor que 3 semanas (por exemplo, a terapia q2w exigiria uma pausa de 2 semanas). 9c. Terapias de moléculas pequenas: ≥ 5 × meia-vida. 9d. Agente experimental: ≥4 semanas ou ≥5 × meia-vida, o que for menor

Critério de exclusão:

1. Tumores sintomáticos do sistema nervoso central (SNC) não tratados ou metástases cerebrais. Os pacientes são elegíveis se as metástases do SNC forem assintomáticas e não exigirem tratamento imediato ou tiverem sido tratadas e os pacientes tiverem retornado neurologicamente à linha de base (são permitidos sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC). Além disso, os pacientes devem estar sem corticosteroides ou com uma dose estável ou decrescente de ≤10 mg de prednisona diária (ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes de entrar no período de tratamento (Dia 1).
2. Pacientes que não se recuperaram para ≤ Grau 1 ou linha de base de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores
3. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras; anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) são permitidos. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições que não se espera que repitam na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
4. Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico contínuo com corticosteróides (>10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (esteróides inalatórios ou tópicos e doses fisiológicas de reposição de até 10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos em a ausência de doença autoimune clinicamente significativa ativa [ou seja, grave].).
5. Qualquer outro tratamento antineoplásico concomitante ou agente experimental, exceto radiação local permitida de lesões para paliação e ablação hormonal.
6. Doença concomitante sintomática não controlada ou com risco de vida (incluindo vírus da imunodeficiência humana (HIV) sintomático conhecido com infecção oportunista definidora de AIDS no último ano ou contagem atual de CD4 <350 células/uL, hepatite B ou C ativa sintomática verificada na triagem , ou tuberculose ativa). Os pacientes com HIV são elegíveis se: 6a. eles receberam terapia antirretroviral (ART) por pelo menos 4 semanas antes de entrar no período de tratamento conforme indicação clínica enquanto inscritos no estudo; 6b. eles continuam em TARV conforme clinicamente indicado enquanto inscritos no estudo; 6c. As contagens de CD4 e a carga viral são monitoradas de acordo com o padrão de atendimento por um profissional de saúde local.
7. Pacientes que foram submetidos a uma cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas após o início do tratamento experimental ou tiveram cicatrização ou recuperação inadequada de complicações da cirurgia antes de iniciar o tratamento experimental.
8. Radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia grave por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa [≤ 2 semanas de radioterapia] para doenças não relacionadas ao SNC.
9. Tratamento anterior com inibidor de AHR sem permissão do Patrocinador.
10. Segunda malignidade potencialmente fatal que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 anos ou que impediria a avaliação da resposta ao tratamento. A terapia de ablação hormonal é permitida nos últimos 3 anos. Pacientes com histórico de câncer de pele de células basais/escamosas em estágio inicial ou cânceres não invasivos ou in situ que foram submetidos a tratamento definitivo a qualquer momento são elegíveis.
11. Doença cardiovascular significativa recente ou atual (por exemplo, acidente vascular cerebral, ataque cardíaco, insuficiência cardíaca ou arritmia).
12. Problema médico que limita a ingestão oral ou comprometimento da função gastrointestinal que deve reduzir significativamente a absorção de IK-175.
13. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (<6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (<6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Class II ), ou a presença de qualquer condição que possa aumentar o risco pró-arrítmico (p. ex., bloqueio de ramo). Pacientes com QTcF >450 ms para homens e >470 ms para mulheres no ECG de triagem são excluídos. Quaisquer pacientes com bloqueio de ramo serão excluídos com QTcF >450 mseg. Os homens que estão em doses estáveis ​​de medicação concomitante com prolongamento conhecido do QTcF (por exemplo, antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina) serão excluídos apenas para QTcF >470 mseg.
14. História de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia imunológica anterior (p. tratamento anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico), exceto aqueles que provavelmente não ocorrerão novamente com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após crise adrenal).
15. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
16. Tratamento com qualquer vacina viva/atenuada dentro de 30 dias do primeiro tratamento do estudo.
17. Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que tem um teste de gravidez positivo ou está amamentando antes do tratamento.