En fase 1a/b-studie av IK-175 som enkeltmiddel og i kombinasjon med nivolumab hos pasienter med lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster og urothelial karsinom

Inklusjonskriterier:

1. Voksne pasienter ≥18 år.
2. Pasienter med bekreftede solide svulster (inkludert urotelialt karsinom) som har lokalt tilbakevendende eller metastatisk sykdom som har utviklet seg på eller etter alle standardbehandlingsbehandlinger, eller som ikke er en kandidat for standardbehandling.
3. For at pasienter med urotelialt karsinom skal bli registrert i kombinasjonsbehandlingsarmen, må pasientene ha bekreftet urotelialt karsinom og ha uoperabel lokalt tilbakevendende eller metastatisk sykdom som har progrediert på eller etter alle standardbehandlingsbehandlinger, eller som ikke er en kandidat for standardbehandling . Behandling med sjekkpunkthemmere med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 trenger ikke nødvendigvis å gå direkte foran studien, men pasientene må ha utviklet seg på eller innen 3 måneder etter å ha mottatt siste infusjon/dose anti-PD-(L)1 terapi kun for inkludering i kombinasjonsbehandlingsarmen.
4. Har målbar sykdom.
5. Tilgjengelig svulst som trygt kan nås for flere kjernebiopsier og pasienten er villig til å gi vev fra nylig innhentede biopsier før og under behandling.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.
7. Tilstrekkelig organfunksjon.
8. Svært effektiv prevensjon.
9. Tid siden siste dose av tidligere behandling for å behandle underliggende malignitet (inkludert annen undersøkelsesbehandling): 9a. Systemisk cytotoksisk kjemoterapi: ≥ varigheten av den siste syklusen av forrige kur (med minimum 2 uker for alle, bortsett fra 6 uker for systemisk nitrosourea eller systemisk mitomycin-C). 9b. Biologisk terapi (f.eks. antistoffer): ≥ 3 uker eller deres doseringsintervall hvis kortere enn 3 uker (f.eks. q2w-behandling vil kreve en 2-ukers utvasking). 9c. Småmolekylbehandlinger: ≥ 5 × halveringstid. 9d. Undersøkelsesmiddel: ≥4 uker eller ≥5 × halveringstid, avhengig av hva som er kortest

Ekskluderingskriterier:

1. Ubehandlede symptomatiske svulster i sentralnervesystemet (CNS) eller hjernemetastaser. Pasienter er kvalifisert dersom CNS-metastaser er asymptomatiske og ikke krever umiddelbar behandling eller har blitt behandlet og pasienter har nevrologisk returnert til baseline (resttegn eller symptomer relatert til CNS-behandlingen er tillatt). I tillegg må pasienter enten ha vært fri for kortikosteroider, eller på en stabil eller avtagende dose på ≤10 mg daglig prednison (eller tilsvarende) i minst 2 uker før behandlingsperioden starter (dag 1).
2. Pasienter som ikke har kommet seg til ≤ grad 1 eller baseline fra alle uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere behandlinger
3. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler; ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) er tillatt. Pasienter med type 1 diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke trenger systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å registrere seg.
4. Enhver tilstand som krever kontinuerlig systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen (inhalerte eller topikale steroider og fysiologiske erstatningsdoser på opptil 10 mg daglig prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv klinisk signifikant [dvs. alvorlig] autoimmun sykdom.).
5. Enhver annen samtidig antineoplastisk behandling eller undersøkelsesmiddel med unntak av tillatt lokal stråling av lesjoner for palliasjon og hormonablasjon.
6. Ukontrollert eller livstruende symptomatisk samtidig sykdom (inkludert kjent symptomatisk humant immunsviktvirus (HIV) positiv med en AIDS-definerende opportunistisk infeksjon i løpet av det siste året, eller et nåværende CD4-tall <350 celler/uL, symptomatisk aktiv hepatitt B eller C kontrollert ved screening eller aktiv tuberkulose). Pasienter med HIV er kvalifisert hvis: 6a. de har mottatt antiretroviral terapi (ART) i minst 4 uker før de går inn i behandlingsperioden som klinisk indisert mens de var påmeldt studien; 6b. de fortsetter på ART som klinisk indisert mens de er påmeldt studien; 6c. CD4-tall og virusmengde overvåkes i henhold til standardbehandling av en lokal helsepersonell.
7. Pasienter som har gjennomgått en større operasjon innen 3 uker etter oppstart av prøvebehandling eller som har utilstrekkelig tilheling eller restitusjon fra komplikasjoner ved kirurgi før oppstart av prøvebehandling.
8. Forutgående strålebehandling innen 2 uker etter start av studiebehandling. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt alvorlig strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling [≤ 2 uker med strålebehandling] til ikke-CNS-sykdom.
9. Tidligere behandling med AHR-hemmer uten sponsortillatelse.
10. Potensielt livstruende andre malignitet som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 årene eller som vil hindre evaluering av behandlingsrespons. Hormonablasjonsbehandling er tillatt i løpet av de siste 3 årene. Pasienter med tidligere tidlig stadium av basal/plateepitelhudkreft eller ikke-invasiv eller in situ kreft som har gjennomgått definitiv behandling til enhver tid er kvalifisert.
11. Nylig eller nåværende betydelig kardiovaskulær sykdom (f.eks. hjerneslag, hjerteinfarkt, hjertesvikt eller arytmi).
12. Medisinsk problem som begrenser oralt inntak eller svekkelse av gastrointestinal funksjon som forventes å redusere absorpsjonen av IK-175 betydelig.
13. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (<6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (<6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller tilstedeværelsen av en tilstand som kan øke proarytmisk risiko (f.eks. hypokalemi, bradykardi, hjerteblokk) inkludert enhver ny, ustabil eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering, eller annen baselinearytmi som kan forstyrre tolkningen av EKG under studien ( f.eks. grenblokk). Pasienter med QTcF >450 msek for menn og >470 msek for kvinner på screening-EKG er ekskludert. Alle pasienter med en grenblokk vil bli ekskludert med QTcF >450 msek. Menn som er på stabile doser av samtidig medisinering med kjent forlengelse av QTcF (f.eks. selektive serotoninreopptakshemmere antidepressiva) vil kun bli ekskludert for QTcF >470 msek.
14. Anamnese med livstruende toksisitet relatert til tidligere immunterapi (f. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier) bortsett fra de som neppe vil gjenoppstå med standard mottiltak (f.eks. hormonerstatning etter binyrekrise).
15. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
16. Behandling med enhver levende/svekket vaksine innen 30 dager etter første studiebehandling.
17. En kvinne i fertil alder (WOCBP) som har en positiv graviditetstest eller ammer før behandling.