En fas 1a/b-studie av IK-175 som singelmedel och i kombination med nivolumab hos patienter med lokalt avancerade eller metastaserande fasta tumörer och uroteliala karcinom

Inklusionskriterier:

1. Vuxna patienter ≥18 år.
2. Patienter med bekräftade solida tumörer (inklusive uroteliala karcinom) som har lokalt återkommande eller metastaserande sjukdom som har fortskridit på eller efter alla standardbehandlingar eller som inte är en kandidat för standardbehandling.
3. För att patienter med uroteliala karcinom ska kunna inkluderas i kombinationsbehandlingsarmen måste patienter ha bekräftelse på uroteliala karcinom och ha inoperabel lokalt återkommande eller metastaserande sjukdom som har fortskridit med eller efter alla standardbehandlingar, eller som inte är en kandidat för standardbehandling . Checkpoint-hämmarebehandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 behöver inte nödvändigtvis föregå studien, men patienterna måste ha utvecklats på eller inom 3 månader efter att de fått den senaste infusionen/dosen anti-PD-(L)1 terapi endast för inkludering i kombinationsbehandlingsarmen.
4. Har en mätbar sjukdom.
5. Tillgänglig tumör som säkert kan nås för flera kärnbiopsier och patienten är villig att tillhandahålla vävnad från nyinhämtade biopsier före och under behandlingen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1.
7. Tillräcklig organfunktion.
8. Mycket effektiv preventivmedel.
9. Tid sedan den sista dosen av tidigare behandling för att behandla underliggande malignitet (inklusive annan prövningsterapi): 9a. Systemisk cytotoxisk kemoterapi: ≥ varaktigheten av den senaste cykeln av föregående kur (med minst 2 veckor för alla, utom 6 veckor för systemisk nitrosourea eller systemisk mitomycin-C). 9b. Biologisk behandling (t.ex. antikroppar): ≥ 3 veckor eller deras doseringsintervall om kortare än 3 veckor (t.ex. q2w-terapi skulle kräva två veckors tvättning). 9c. Behandling med små molekyler: ≥ 5 × halveringstid. 9d. Utredningsmedel: ≥4 veckor eller ≥5 × halveringstid, beroende på vilket som är kortast

Exklusions kriterier:

1. Obehandlade symtomatiska tumörer i centrala nervsystemet (CNS) eller hjärnmetastaser. Patienter är berättigade om CNS-metastaser är asymtomatiska och inte kräver omedelbar behandling eller har behandlats och patienter har neurologiskt återgått till baslinjen (resterande tecken eller symtom relaterade till CNS-behandlingen är tillåtna). Dessutom måste patienter antingen ha varit av med kortikosteroider eller på en stabil eller minskande dos på ≤10 mg dagligen prednison (eller motsvarande) i minst 2 veckor innan behandlingsperioden påbörjas (dag 1).
2. Patienter som inte har återhämtat sig till ≤ grad 1 eller baseline från alla biverkningar (AE) på grund av tidigare behandlingar
3. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel; icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) är tillåtna. Patienter med typ 1-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
4. Alla tillstånd som kräver kontinuerlig systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före första dos av studiebehandlingen (inhalerade eller topikala steroider och fysiologiska ersättningsdoser på upp till 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaron av aktiv kliniskt signifikant [dvs allvarlig] autoimmun sjukdom.).
5. Alla andra samtidiga antineoplastiska behandlingar eller undersökningsmedel förutom tillåten lokal bestrålning av lesioner för palliation och hormonablation.
6. Okontrollerad eller livshotande symtomatisk samtidig sjukdom (inklusive känt symtomatiskt humant immunbristvirus (HIV) positivt med en AIDS-definierande opportunistisk infektion under det senaste året, eller ett aktuellt CD4-antal <350 celler/uL, symtomatisk aktiv hepatit B eller C kontrolleras vid screening eller aktiv tuberkulos). Patienter med HIV är berättigade om: 6a. de har fått antiretroviral terapi (ART) i minst 4 veckor innan de påbörjade behandlingsperioden enligt klinisk indikation medan de var inskrivna i studien; 6b. de fortsätter på ART som kliniskt indikerat medan de är inskrivna i studien; 6c. CD4-antal och virusmängd övervakas per standard av vård av en lokal vårdgivare.
7. Patienter som har genomgått en större operation inom 3 veckor efter påbörjad försöksbehandling eller som har otillräcklig läkning eller återhämtning från komplikationer av kirurgi innan försöksbehandling påbörjas.
8. Föregående strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Försökspersoner måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft allvarlig strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning [≤ 2 veckors strålbehandling] mot icke-CNS-sjukdom.
9. Tidigare behandling med AHR-hämmare utan sponsortillstånd.
10. Potentiellt livshotande andra malignitet som kräver systemisk behandling inom de senaste 3 åren eller som skulle försvåra utvärdering av behandlingssvar. Hormonablationsbehandling är tillåten inom de senaste 3 åren. Patienter med tidigare basal-/skivepitelcancer i ett tidigt stadium eller icke-invasiv eller in situ cancer som har genomgått definitiv behandling när som helst är berättigade.
11. Nyligen eller pågående betydande kardiovaskulär sjukdom (t.ex. stroke, hjärtinfarkt, hjärtsvikt eller arytmi).
12. Medicinskt problem som begränsar oralt intag eller försämring av mag-tarmfunktionen som förväntas avsevärt minska absorptionen av IK-175.
13. Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (<6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (<6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller närvaron av något tillstånd som kan öka proarytmisk risk (t.ex. hypokalemi, bradykardi, hjärtblockering) inklusive alla nya, instabila eller allvarliga hjärtarytmier som kräver medicinering, eller annan baslinjearytmi som kan störa tolkningen av EKG under studien ( t.ex. grenblock). Patienter med QTcF >450 msek för män och >470 msek för kvinnor på screening-EKG exkluderas. Alla patienter med ett grenblock kommer att exkluderas med QTcF >450 msek. Män som tar stabila doser av samtidig medicinering med känd förlängning av QTcF (t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare antidepressiva medel) kommer endast att uteslutas för QTcF >470 msek.
14. Historik med livshotande toxicitet relaterad till tidigare immunterapi (t.ex. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller immunkontrollvägar) förutom de som sannolikt inte kommer att återkomma med standardmotåtgärder (t.ex. hormonersättning efter binjurekris).
15. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
16. Behandling med något levande/försvagat vaccin inom 30 dagar efter första studiebehandlingen.
17. En kvinna i fertil ålder (WOCBP) som har ett positivt graviditetstest eller som ammar före behandling.