Badanie fazy 1a/b IK-175 w monoterapii oraz w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi i rakiem urotelialnym

Kryteria przyjęcia:

1. Dorośli pacjenci w wieku ≥18 lat.
2. Pacjenci z potwierdzonym guzem litym (w tym rakiem urotelialnym), u których występuje miejscowa wznowa lub przerzuty choroby, która postępuje w trakcie lub po zastosowaniu wszystkich standardowych terapii lub którzy nie są kandydatami do standardowego leczenia.
3. Aby pacjenci z rakiem urotelialnym zostali włączeni do ramienia leczenia skojarzonego, pacjenci muszą mieć potwierdzonego raka urotelialnego i mieć nieresekcyjną miejscową wznowę lub chorobę z przerzutami, która postępuje w trakcie lub po wszystkich standardowych terapiach, lub którzy nie są kandydatami do standardowego leczenia . Terapia inhibitorem punktu kontrolnego anty-PD-1 lub anty-PD-L1 nie musi bezpośrednio poprzedzać badania, ale progresja u pacjentów musi nastąpić w ciągu 3 miesięcy od otrzymania ostatniej infuzji/dawki anty-PD-(L)1 tylko w celu włączenia do grupy leczenia skojarzonego.
4. Mieć mierzalną chorobę.
5. Dostępny guz, do którego można bezpiecznie uzyskać dostęp do wielu biopsji gruboigłowych, a pacjent jest skłonny dostarczyć tkankę z nowo uzyskanych biopsji przed iw trakcie leczenia.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
7. Odpowiednia funkcja narządów.
8. Wysoce skuteczna antykoncepcja.
9. Czas, jaki upłynął od ostatniej dawki wcześniejszej terapii w celu leczenia podstawowego nowotworu złośliwego (w tym innej terapii eksperymentalnej): 9a. Ogólnoustrojowa chemioterapia cytotoksyczna: ≥ czas trwania ostatniego cyklu poprzedniego schematu (minimum 2 tygodnie dla wszystkich, z wyjątkiem 6 tygodni dla ogólnoustrojowego nitrozomocznika lub ogólnoustrojowej mitomycyny-C). 9b. Terapia biologiczna (np. przeciwciała): ≥ 3 tygodnie lub przerwa między dawkami, jeśli jest krótsza niż 3 tygodnie (np. terapia co dwa tygodnie wymagałaby 2-tygodniowego wypłukiwania). 9c. Terapie małocząsteczkowe: ≥ 5 × okres półtrwania. 9d. Badany czynnik: ≥4 tygodnie lub ≥5 × okres półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy

Kryteria wyłączenia:

1. Nieleczone objawowe guzy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty do mózgu. Pacjenci kwalifikują się, jeśli przerzuty do OUN są bezobjawowe i nie wymagają natychmiastowego leczenia lub były leczone, a stan neurologiczny pacjentów powrócił do stanu wyjściowego (dozwolone są szczątkowe oznaki lub objawy związane z leczeniem OUN). Ponadto pacjenci musieli być albo odstawieni od kortykosteroidów, albo przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem okresu leczenia (dzień 1.) stabilną lub zmniejszającą się dawkę prednizonu wynoszącą ≤10 mg na dobę (lub równoważną).
2. Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do stopnia ≤ 1. lub stanu wyjściowego po wszystkich zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami
3. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych; dozwolone są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Pacjenci z cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać zapisani.
4. Każdy stan wymagający ciągłego leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg dziennego równoważnika prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leczenia (wziewne lub miejscowe steroidy oraz fizjologiczne dawki zastępcze do 10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone w brak aktywnej, istotnej klinicznie [tj. ciężkiej] choroby autoimmunologicznej).
5. Każde inne jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe lub badany lek, z wyjątkiem dozwolonego miejscowego napromieniania zmian w celu paliacji i ablacji hormonalnej.
6. Niekontrolowana lub zagrażająca życiu objawowa choroba współistniejąca (w tym stwierdzony objawowy ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) dodatni z AIDS definiującym zakażenie oportunistyczne w ciągu ostatniego roku lub obecna liczba CD4 <350 komórek/ul, objawowe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C stwierdzone podczas badań przesiewowych lub czynna gruźlica). Pacjenci z HIV są uprawnieni, jeśli: 6a. otrzymywali terapię antyretrowirusową (ART) przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem okresu leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi podczas włączenia do badania; 6b. kontynuują terapię ART zgodnie ze wskazaniami klinicznymi podczas włączenia do badania; 6c. Liczby CD4 i miano wirusa są monitorowane zgodnie ze standardami opieki przez lokalnego pracownika służby zdrowia.
7. Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia próbnego lub u których przed rozpoczęciem leczenia próbnego nie wygojenie lub powrót do zdrowia po powikłaniach chirurgicznych są niewystarczające.
8. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Osoby badane musiały wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagały kortykosteroidów i nie miały ciężkiego popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej [≤ 2 tygodnie radioterapii] w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
9. Wcześniejsze leczenie inhibitorem AHR bez zgody Sponsora.
10. Potencjalnie zagrażający życiu drugi nowotwór wymagający leczenia systemowego w ciągu ostatnich 3 lat lub utrudniający ocenę odpowiedzi na leczenie. Terapia ablacji hormonalnej jest dozwolona w ciągu ostatnich 3 lat. Kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym rakiem podstawnokomórkowym/płaskonabłonkowym skóry we wczesnym stadium lub rakiem nieinwazyjnym lub nowotworem in situ, którzy zostali poddani ostatecznemu leczeniu w dowolnym momencie.
11. niedawno przebyta lub obecna poważna choroba układu krążenia (np. udar mózgu, zawał serca, niewydolność serca lub arytmia).
12. Problem medyczny, który ogranicza przyjmowanie doustne lub upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego, co do którego oczekuje się, że znacznie zmniejszy wchłanianie IK-175.
13. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (<6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (<6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) ) lub obecność jakiegokolwiek stanu, który może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii (np. hipokaliemia, bradykardia, blok serca), w tym każdej nowej, niestabilnej lub poważnej arytmii serca wymagającej leczenia lub innej wyjściowej arytmii, która może zakłócać interpretację EKG w badaniu ( np. blok odnogi pęczka Hisa). Pacjenci z QTcF >450 ms dla mężczyzn i >470 ms dla kobiet w badaniu przesiewowym EKG są wykluczeni. Wszyscy pacjenci z blokiem odnogi pęczka Hisa zostaną wykluczeni z QTcF >450 ms. Mężczyźni, którzy przyjmują jednocześnie stałe dawki leków o znanym wydłużeniu odstępu QTcF (np. leki przeciwdepresyjne z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny) zostaną wykluczeni tylko wtedy, gdy odstęp QTcF >470 ms.
14. Historia zagrażającej życiu toksyczności związanej z wcześniejszą terapią immunologiczną (np. leczenie anty-CTLA-4 lub anty-PD-1/PD-L1 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego), z wyjątkiem tych, których ponowne wystąpienie przy zastosowaniu standardowych środków zaradczych jest mało prawdopodobne (np. hormonalna wymiana po przełomie nadnerczowym).
15. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
16. Leczenie jakąkolwiek żywą/atenuowaną szczepionką w ciągu 30 dni od pierwszego podania w ramach badania.
17. Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP), która ma pozytywny wynik testu ciążowego lub karmi piersią przed leczeniem.