IK-175 作为单一药物并与 Nivolumab 联合治疗局部晚期或转移性实体瘤和尿路上皮癌患者的 1a/b 期研究

纳入标准：

1. ≥18岁的成年患者。
2. 患有确诊的实体瘤（包括尿路上皮癌）的患者，其患有局部复发或转移性疾病，并且在所有标准护理疗法中或之后进展，或者不适合标准治疗。
3. 对于要加入联合治疗组的尿路上皮癌患者，患者必须确认患有尿路上皮癌，并且有不可切除的局部复发或转移性疾病，并且在所有标准护理疗法中或之后进展，或者不适合标准治疗. 使用抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 的检查点抑制剂治疗不一定需要直接在研究之前进行，但患者必须在接受最后一次输注/剂量抗 PD-(L)1 时或后 3 个月内出现进展仅纳入联合治疗组的治疗。
4. 有可测量的疾病。
5. 可触及的肿瘤可以安全地进入多个核心活检，并且患者愿意在治疗前和治疗期间提供新获得的活检组织。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 至 1。
7. 足够的器官功能。
8. 高效避孕。
9. 自上一次治疗潜在恶性肿瘤的先前疗法（包括其他研究疗法）以来的时间：9a。 全身细胞毒性化疗：≥先前方案的最近周期的持续时间（所有方案至少 2 周，全身亚硝基脲或全身丝裂霉素 C 除外 6 周）。 9b. 生物疗法（例如抗体）：≥ 3 周或如果短于 3 周则其给药间隔（例如 q2w 疗法需要 2 周的清除期）。 9c. 小分子疗法：≥ 5 × 半衰期。 9d。 研究药物：≥4 周或≥5 × 半衰期，以较短者为准

排除标准：

1. 未经治疗的症状性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤或脑转移。 如果 CNS 转移无症状且不需要立即治疗或已经接受治疗并且患者的神经功能恢复到基线（允许存在与 CNS 治疗相关的残留体征或症状），则患者符合条件。 此外，患者必须在进入治疗期（第 1 天）之前至少 2 周内停用皮质类固醇，或者每天服用 ≤ 10 mg 泼尼松（或等效物）的稳定剂量或递减剂量。
2. 由于既往治疗而导致的所有不良事件 (AE) 尚未恢复至 ≤ 1 级或基线的患者
3. 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年中需要使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物进行全身治疗；允许使用非甾体抗炎药 (NSAID)。 允许患有 1 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的患者参加。
4. 在研究治疗首次给药前 2 周内需要使用皮质类固醇（>10 毫克每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行连续全身治疗的任何病症（吸入或局部类固醇和生理替代剂量高达每日 10 毫克泼尼松当量是允许的）不存在具有临床意义的活动性[即严重]自身免疫性疾病。）
5. 任何其他同时进行的抗肿瘤治疗或研究药物，但允许局部放射病灶以进行姑息治疗和激素消融。
6. 不受控制或危及生命的症状性伴随疾病（包括已知的症状性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性，并在过去一年内定义为 AIDS 机会性感染，或当前 CD4 计数 <350 个细胞/uL，筛选时检查有症状的活动性乙型或丙型肝炎，或活动性肺结核）。 符合以下条件的 HIV 患者符合条件： 6a. 他们在参加研究时根据临床指示在进入治疗期之前接受了至少 4 周的抗逆转录病毒疗法 (ART)； 6b. 他们在参加研究时继续按照临床指示进行抗逆转录病毒治疗； 6c. 当地医疗保健提供者根据护理标准监测 CD4 计数和病毒载量。
7. 在开始试验治疗后 3 周内接受过大手术或在开始试验治疗前愈合或手术并发症恢复不充分的患者。
8. 研究治疗开始后 2 周内的既往放疗。 受试者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有患过严重的放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗 [≤ 2 周放疗] 允许进行 1 周的清除。
9. 未经赞助商许可的先前 AHR 抑制剂治疗。
10. 在过去 3 年内需要全身治疗的潜在危及生命的第二恶性肿瘤，或者会妨碍治疗反应的评估。 在过去 3 年内允许进行激素消融治疗。 既往有早期基底/鳞状细胞皮肤癌或非浸润性或原位癌病史且在任何时间接受过根治性治疗的患者均符合资格。
11. 最近或目前有重大心血管疾病（例如 中风、心脏病发作、心力衰竭或心律失常）。
12. 限制口服摄入或胃肠道功能受损的医学问题预计会显着降低 IK-175 的吸收。
13. 临床显着（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前<6个月）、心肌梗死（入组前<6个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏协会分类II级），或存在任何可能增加致心律失常风险的情况（例如，低钾血症、心动过缓、心脏传导阻滞），包括任何新的、不稳定的或需要药物治疗的严重心律失常，或可能干扰研究中 ECG 解释的其他基线心律失常（例如，束支阻滞）。 QTcF 在筛选 ECG 时男性 >450 毫秒和女性 >470 毫秒的患者被排除在外。 QTcF >450 毫秒的任何束支传导阻滞患者将被排除在外。 正在服用稳定剂量且已知会延长 QTcF 的伴随药物（例如，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药）的男性仅在 QTcF >470 毫秒时被排除在外。
14. 与既往免疫治疗相关的危及生命的毒性病史（例如 抗 CTLA-4 或抗 PD-1/PD-L1 治疗或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物），标准对策不太可能再次发生的除外（例如 肾上腺危机后的激素替代）。
15. 有需要全身治疗的活动性感染。
16. 在首次研究治疗后 30 天内接受过任何活疫苗/减毒疫苗的治疗。
17. 怀孕测试呈阳性或在治疗前正在哺乳的育龄妇女 (WOCBP)。