Исследование фазы 1a/b IK-175 в качестве монотерапии и в комбинации с ниволумабом у пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями и уротелиальной карциномой

Критерии включения:

1. Взрослые пациенты ≥18 лет.
2. Пациенты с подтвержденными солидными опухолями (включая уротелиальную карциному) с местно-рецидивирующим или метастатическим заболеванием, которое прогрессировало при применении всех стандартных методов лечения или после них, или которые не являются кандидатами на стандартное лечение.
3. Для включения пациентов с уротелиальной карциномой в группу комбинированного лечения у пациентов должно быть подтверждено наличие уротелиальной карциномы и неоперабельное местно-рецидивное или метастатическое заболевание, которое прогрессировало во время или после применения всех стандартных методов лечения или которые не являются кандидатами на стандартное лечение. . Терапия ингибитором контрольной точки с анти-PD-1 или анти-PD-L1 не обязательно должна непосредственно предшествовать исследованию, но у пациентов должно быть прогрессирование во время или в течение 3 месяцев после получения последней инфузии/дозы анти-PD-(L)1. только для включения в группу комбинированного лечения.
4. Иметь измеримое заболевание.
5. Доступная опухоль, к которой можно безопасно получить несколько основных биопсий, и пациент готов предоставить ткань из недавно полученных биопсий до и во время лечения.
6. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
7. Адекватная функция органов.
8. Высокоэффективный контроль над рождаемостью.
9. Время с момента последней дозы предыдущей терапии для лечения основного злокачественного новообразования (включая другую экспериментальную терапию): 9a. Системная цитотоксическая химиотерапия: ≥ продолжительности самого последнего цикла предыдущей схемы (минимум 2 недели для всех, кроме 6 недель для системной нитромочевины или системного митомицина-С). 9б. Биологическая терапия (например, антитела): ≥ 3 недель или интервал их дозирования, если он короче 3 недель (например, q2w терапия потребует 2-недельного вымывания). 9в. Низкомолекулярная терапия: ≥ 5 × период полувыведения. 9д. Исследуемый агент: ≥4 недель или ≥5 × период полувыведения, в зависимости от того, что короче

Критерий исключения:

1. Нелеченные симптоматические опухоли центральной нервной системы (ЦНС) или метастазы в головной мозг. Пациенты имеют право на участие, если метастазы в ЦНС бессимптомны и не требуют немедленного лечения или получали лечение, и пациенты неврологически вернулись к исходному уровню (допускаются остаточные признаки или симптомы, связанные с лечением ЦНС). Кроме того, пациенты должны были либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона ≤10 мг в день (или эквивалент) в течение как минимум 2 недель до начала периода лечения (день 1).
2. Пациенты, которые не восстановились до ≤ 1 степени или исходного уровня от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии
3. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов; разрешены нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Допускаются пациенты с сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
4. Любое состояние, требующее непрерывного системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (ингаляционные или местные стероиды и физиологические заместительные дозы до 10 мг эквивалента преднизона в день разрешены в отсутствие активного клинически значимого [т.е. тяжелого] аутоиммунного заболевания.).
5. Любое другое одновременное противоопухолевое лечение или исследуемый агент, за исключением разрешенного локального облучения поражений для паллиативного лечения и гормональной абляции.
6. Неконтролируемое или опасное для жизни симптоматическое сопутствующее заболевание (включая известный симптоматический вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с оппортунистической инфекцией, определяющей СПИД, в течение последнего года или текущий уровень CD4 <350 клеток/мкл, симптоматический активный гепатит В или С, проверенный при скрининге или активный туберкулез). Пациенты с ВИЧ имеют право, если: 6a. они получали антиретровирусную терапию (АРТ) в течение как минимум 4 недель до начала периода лечения в соответствии с клиническими показаниями при включении в исследование; 6б. они продолжают получать АРТ в соответствии с клиническими показаниями, пока включены в исследование; 6в. Количество CD4 и вирусная нагрузка контролируются местным поставщиком медицинских услуг в соответствии со стандартами лечения.
7. Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 3 недель после начала пробного лечения или неадекватное заживление или восстановление после хирургических осложнений до начала пробного лечения.
8. Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Субъекты должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь тяжелого радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения [≤ 2 недель лучевой терапии] при заболеваниях, не связанных с ЦНС.
9. Предварительное лечение ингибитором AHR без разрешения Спонсора.
10. Потенциально опасное для жизни второе злокачественное новообразование, требующее системного лечения в течение последних 3 лет или препятствующее оценке ответа на лечение. Гормональная абляционная терапия разрешена в течение последних 3 лет. Пациенты с предшествующей ранней стадией базальноклеточного/плоскоклеточного рака кожи или неинвазивного рака или рака in situ, которые прошли радикальное лечение в любое время, имеют право на участие.
11. Недавнее или текущее серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, инсульт, сердечный приступ, сердечная недостаточность или аритмия).
12. Медицинская проблема, которая ограничивает пероральный прием или нарушение функции желудочно-кишечного тракта, что, как ожидается, значительно снизит всасывание IK-175.
13. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (<6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (<6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ) или наличие любого состояния, которое может увеличить проаритмический риск (например, гипокалиемия, брадикардия, сердечная блокада), включая любую новую, нестабильную или серьезную сердечную аритмию, требующую лечения, или другую исходную аритмию, которая может мешать интерпретации ЭКГ в исследовании ( например, блокада ножки пучка Гиса). Пациенты с QTcF >450 мс у мужчин и >470 мс у женщин на скрининговой ЭКГ исключаются. Любые пациенты с блокадой ножки пучка Гиса будут исключены с QTcF > 450 мс. Мужчины, получающие стабильные дозы сопутствующих препаратов с известным удлинением интервала QTcF (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антидепрессанты), будут исключены только при интервале QTcF >470 мсек.
14. Опасная для жизни токсичность в анамнезе, связанная с предшествующей иммунотерапией (например, лечение анти-CTLA-4 или анти-PD-1/PD-L1, или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек), за исключением тех, повторение которых маловероятно при стандартных контрмерах (например, заместительная гормональная терапия после адреналового криза).
15. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
16. Лечение любой живой/аттенуированной вакциной в течение 30 дней после первого исследуемого лечения.
17. Женщина детородного возраста (WOCBP), имеющая положительный тест на беременность или кормящая грудью до начала лечения.