Een fase 1a/b-studie van IK-175 als monotherapie en in combinatie met nivolumab bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren en urotheelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Volwassen patiënten ≥18 jaar.
2. Patiënten met bevestigde solide tumoren (waaronder urotheelcarcinoom) met lokaal recidiverende of gemetastaseerde ziekte die zich heeft ontwikkeld tijdens of na alle standaardbehandelingen of die niet in aanmerking komen voor standaardbehandeling.
3. Om patiënten met urotheelcarcinoom in te schrijven in de combinatiebehandelingsarm, moeten patiënten bevestigd zijn van urotheelcarcinoom en een niet-reseceerbare lokaal recidiverende of gemetastaseerde ziekte hebben die is voortgeschreden tijdens of na alle standaardbehandelingen, of die niet in aanmerking komt voor standaardbehandeling . Checkpoint-remmertherapie met anti-PD-1 of anti-PD-L1 hoeft niet noodzakelijkerwijs direct aan de studie vooraf te gaan, maar patiënten moeten progressie hebben gemaakt op of binnen 3 maanden na ontvangst van de laatste infusie/dosis anti-PD-(L)1 therapie alleen voor opname in de groep Combinatiebehandeling.
4. Meetbare ziekte hebben.
5. Toegankelijke tumor die veilig toegankelijk is voor meerdere kernbiopten en de patiënt is bereid om voor en tijdens de behandeling weefsel te verstrekken van nieuw verkregen biopsieën.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1.
7. Voldoende orgaanfunctie.
8. Zeer effectieve anticonceptie.
9. Tijd sinds de laatste dosis van eerdere therapie om onderliggende maligniteit te behandelen (inclusief andere experimentele therapie): 9a. Systemische cytotoxische chemotherapie: ≥ de duur van de meest recente cyclus van het vorige regime (met een minimum van 2 weken voor alle, behalve 6 weken voor systemische nitroso-urea of ​​systemische mitomycine-C). 9b. Biologische therapie (bijv. antilichamen): ≥ 3 weken of hun doseringsinterval indien korter dan 3 weken (bijv. q2w-therapie zou een wash-out van 2 weken vereisen). 9c. Therapieën met kleine moleculen: ≥ 5 × halfwaardetijd. 9d. Onderzoeksmiddel: ≥ 4 weken of ≥ 5 × halfwaardetijd, welke korter is

Uitsluitingscriteria:

1. Onbehandelde symptomatische tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) of hersenmetastasen. Patiënten komen in aanmerking als CZS-metastasen asymptomatisch zijn en geen onmiddellijke behandeling behoeven of zijn behandeld en patiënten neurologisch zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (restverschijnselen of symptomen gerelateerd aan de CZS-behandeling zijn toegestaan). Bovendien moeten patiënten ofwel geen corticosteroïden meer gebruiken, ofwel een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of equivalent) gebruiken gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het begin van de behandelingsperiode (dag 1).
2. Patiënten die niet zijn hersteld tot ≤ Graad 1 of baseline van alle bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere therapieën
3. Heeft een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste met behulp van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva; niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) zijn toegestaan. Patiënten met diabetes mellitus type 1, hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling nodig hebben, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
4. Elke aandoening die continue systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (geïnhaleerde of lokale steroïden en fysiologische vervangingsdoses tot 10 mg dagelijkse prednison-equivalent zijn toegestaan ​​in de afwezigheid van actieve klinisch significante [dwz ernstige] auto-immuunziekte.).
5. Elke andere gelijktijdige antineoplastische behandeling of onderzoeksmiddel behalve toegestane lokale bestraling van laesies voor palliatie en hormoonablatie.
6. Ongecontroleerde of levensbedreigende symptomatische bijkomende ziekte (waaronder bekend symptomatisch humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief met een AIDS-definiërende opportunistische infectie in het afgelopen jaar, of een huidig ​​CD4-aantal <350 cellen/uL, symptomatische actieve hepatitis B of C gecontroleerd bij screening of actieve tuberculose). Patiënten met hiv komen in aanmerking als: 6a. ze hebben antiretrovirale therapie (ART) gekregen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan het begin van de behandelperiode, zoals klinisch geïndiceerd, terwijl ze deelnamen aan het onderzoek; 6b. ze gaan door met ART zoals klinisch geïndiceerd terwijl ze ingeschreven zijn voor de studie; 6c. CD4-tellingen en virale belasting worden per zorgstandaard gecontroleerd door een lokale zorgverlener.
7. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 3 weken na het starten van de proefbehandeling of die onvoldoende genezen of hersteld zijn van complicaties van een operatie voorafgaand aan het starten van de proefbehandeling.
8. Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen ernstige stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling [≤ 2 weken radiotherapie] voor niet-CZS-ziekte.
9. Voorafgaande behandeling met AHR-remmers zonder toestemming van de sponsor.
10. Potentieel levensbedreigende tweede maligniteit waarvoor in de afgelopen 3 jaar systemische behandeling nodig is of die de beoordeling van de respons op de behandeling zou belemmeren. Hormoonablatietherapie is toegestaan ​​in de afgelopen 3 jaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van basaal-/plaveiselcelkanker in een vroeg stadium of niet-invasieve of in situ kankers die op enig moment een definitieve behandeling hebben ondergaan, komen in aanmerking.
11. Recente of actuele significante hart- en vaatziekten (bijv. beroerte, hartaanval, hartfalen of aritmie).
12. Medisch probleem dat orale inname beperkt of verslechtering van de gastro-intestinale functie die naar verwachting de absorptie van IK-175 aanzienlijk zal verminderen.
13. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (<6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (<6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II ), of de aanwezigheid van een aandoening die het pro-aritmische risico kan verhogen (bijv. hypokaliëmie, bradycardie, hartblok), inclusief elke nieuwe, onstabiele of ernstige hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is, of andere baseline-aritmie die de interpretatie van ECG's tijdens het onderzoek zou kunnen verstoren ( bijvoorbeeld bundeltakblok). Patiënten met een QTcF >450 msec voor mannen en >470 msec voor vrouwen bij screening-ECG zijn uitgesloten. Alle patiënten met een bundeltakblok worden uitgesloten met een QTcF >450 msec. Mannen die een stabiele dosering van gelijktijdige medicatie gebruiken met een bekende verlenging van QTcF (bijv. selectieve serotonineheropnameremmer antidepressiva) worden alleen uitgesloten voor QTcF >470 msec.
14. Geschiedenis van levensbedreigende toxiciteit gerelateerd aan eerdere immuuntherapie (bijv. anti-CTLA-4- of anti-PD-1/PD-L1-behandeling of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten) behalve die waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze opnieuw zullen optreden met standaard tegenmaatregelen (bijv. hormoonvervanging na bijniercrisis).
15. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
16. Behandeling met een levend/verzwakt vaccin binnen 30 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling.
17. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die een positieve zwangerschapstest heeft of borstvoeding geeft voorafgaand aan de behandeling.