Un estudio de fase 1a/b de IK-175 como agente único y en combinación con nivolumab en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos y carcinoma urotelial

Criterios de inclusión:

1. Pacientes adultos ≥18 años de edad.
2. Pacientes con tumores sólidos confirmados (incluido el carcinoma urotelial) que tienen enfermedad localmente recurrente o metastásica que ha progresado durante o después de todas las terapias de atención estándar o que no son candidatos para el tratamiento estándar.
3. Para que los pacientes con carcinoma urotelial se inscriban en el brazo de tratamiento combinado, los pacientes deben tener confirmación de carcinoma urotelial y tener una enfermedad metastásica o localmente recurrente no resecable que haya progresado durante o después de todas las terapias de atención estándar, o que no sea candidato para el tratamiento estándar . La terapia con inhibidores de puntos de control con anti-PD-1 o anti-PD-L1 no necesariamente tiene que preceder directamente al estudio, pero los pacientes deben haber progresado en los 3 meses posteriores a recibir la última infusión/dosis de anti-PD-(L)1 terapia para su inclusión en el brazo de tratamiento combinado únicamente.
4. Tener una enfermedad medible.
5. Tumor accesible al que se puede acceder de forma segura para múltiples biopsias centrales y el paciente está dispuesto a proporcionar tejido de biopsias recién obtenidas antes y durante el tratamiento.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
7. Función adecuada de los órganos.
8. Control de la natalidad altamente efectivo.
9. Tiempo desde la última dosis de la terapia anterior para tratar la neoplasia maligna subyacente (incluida otra terapia en investigación): 9a. Quimioterapia citotóxica sistémica: ≥ la duración del ciclo más reciente del régimen anterior (con un mínimo de 2 semanas para todos, excepto 6 semanas para nitrosourea sistémica o mitomicina-C sistémica). 9b. Terapia biológica (p. ej., anticuerpos): ≥ 3 semanas o su intervalo de dosificación si es inferior a 3 semanas (p. ej., la terapia q2w requeriría un lavado de 2 semanas). 9c. Terapias de molécula pequeña: ≥ 5 × vida media. 9d. Agente en investigación: ≥4 semanas o ≥5 × vida media, lo que sea más corto

Criterio de exclusión:

1. Tumores sintomáticos del sistema nervioso central (SNC) o metástasis cerebrales no tratados. Los pacientes son elegibles si las metástasis del SNC son asintomáticas y no requieren tratamiento inmediato o han sido tratados y los pacientes han regresado neurológicamente a la línea de base (se permiten signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC). Además, los pacientes deben haber estado sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤10 mg diarios de prednisona (o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de ingresar al período de tratamiento (Día 1).
2. Pacientes que no se han recuperado a ≤ Grado 1 o al valor inicial de todos los eventos adversos (AA) debido a terapias anteriores
3. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores; Se permiten los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se permite la inscripción de pacientes con diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
4. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo fisiológico de hasta 10 mg de equivalentes de prednisona diarios en la ausencia de enfermedad autoinmune activa clínicamente significativa [es decir, grave].).
5. Cualquier otro tratamiento antineoplásico o agente en investigación concurrente, excepto la radiación local permitida de las lesiones para la paliación y la ablación hormonal.
6. Enfermedad concomitante sintomática no controlada o potencialmente mortal (incluido el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) sintomático conocido con una infección oportunista definitoria de SIDA en el último año, o un recuento actual de CD4 <350 células/uL, hepatitis B o C activa sintomática verificada en el cribado , o tuberculosis activa). Los pacientes con VIH son elegibles si: 6a. han recibido terapia antirretroviral (ART) durante al menos 4 semanas antes de ingresar al período de tratamiento según lo indicado clínicamente mientras estaban inscritos en el estudio; 6b. continúan con el TAR como está clínicamente indicado mientras están inscritos en el estudio; 6c. Los recuentos de CD4 y la carga viral son monitoreados según el estándar de atención por un proveedor de atención médica local.
7. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento de prueba o que tengan una cicatrización o recuperación inadecuadas de las complicaciones de la cirugía antes de comenzar el tratamiento de prueba.
8. Radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación grave. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa [≤ 2 semanas de radioterapia] para enfermedades que no pertenecen al SNC.
9. Tratamiento previo con inhibidores de AHR sin el permiso del Patrocinador.
10. Segunda neoplasia maligna potencialmente mortal que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 años o que impediría la evaluación de la respuesta al tratamiento. La terapia de ablación hormonal está permitida en los últimos 3 años. Son elegibles los pacientes con antecedentes de cáncer de piel de células basales/escamosas en etapa temprana o cánceres no invasivos o in situ que se hayan sometido a un tratamiento definitivo en cualquier momento.
11. Enfermedad cardiovascular significativa reciente o actual (p. accidente cerebrovascular, ataque cardíaco, insuficiencia cardíaca o arritmia).
12. Problema médico que limita la ingestión oral o deterioro de la función gastrointestinal que se espera que reduzca significativamente la absorción de IK-175.
13. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (<6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o la presencia de cualquier afección que pueda aumentar el riesgo proarrítmico (p. ej., hipopotasemia, bradicardia, bloqueo cardíaco), incluida cualquier arritmia cardíaca nueva, inestable o grave que requiera medicación u otra arritmia inicial que pueda interferir con la interpretación de los ECG en el estudio ( ej., bloqueo de rama). Se excluyen los pacientes con QTcF >450 mseg para hombres y >470 mseg para mujeres en el ECG de detección. Se excluirá a cualquier paciente con un bloqueo de rama del haz de His con QTcF >450 mseg. Los hombres que reciben dosis estables de medicación concomitante con prolongación conocida de QTcF (p. ej., antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) solo serán excluidos para QTcF >470 mseg.
14. Antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con la inmunoterapia previa (p. tratamiento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios), excepto aquellos que es poco probable que vuelvan a ocurrir con contramedidas estándar (p. reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal).
15. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
16. Tratamiento con cualquier vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días del primer tratamiento del estudio.
17. Una mujer en edad fértil (WOCBP) que tiene una prueba de embarazo positiva o está amamantando antes del tratamiento.