Studie fáze 1a/b IK-175 jako samostatné látky a v kombinaci s nivolumabem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem a uroteliálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí pacienti ve věku ≥ 18 let.
2. Pacienti s potvrzenými solidními nádory (včetně uroteliálního karcinomu), kteří mají lokálně recidivující nebo metastazující onemocnění, které progredovalo při nebo po všech standardních léčebných terapiích nebo kteří nejsou kandidátem na standardní léčbu.
3. Pro pacienty s uroteliálním karcinomem, kteří mají být zařazeni do ramene kombinované léčby, musí mít pacienti potvrzený uroteliální karcinom a mají neresekovatelné lokálně recidivující nebo metastatické onemocnění, které progredovalo při nebo po všech standardních léčebných terapiích nebo kteří nejsou kandidátem na standardní léčbu. . Léčba inhibitorem kontrolního bodu s anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nemusí nutně přímo předcházet studii, ale pacienti musí progredovat během nebo do 3 měsíců od podání poslední infuze/dávky anti-PD-(L)1 terapie pro zařazení pouze do ramene kombinované léčby.
4. Mít měřitelnou nemoc.
5. Přístupný nádor, který lze bezpečně získat pro vícenásobné biopsie a pacient je ochoten poskytnout tkáň z nově získaných biopsií před a během léčby.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
7. Přiměřená funkce orgánů.
8. Vysoce účinná antikoncepce.
9. Doba od poslední dávky předchozí terapie k léčbě základního maligního onemocnění (včetně jiné zkoumané terapie): 9a. Systémová cytotoxická chemoterapie: ≥ trvání posledního cyklu předchozího režimu (s minimálně 2 týdny pro všechny, kromě 6 týdnů pro systémovou nitrosomočovinu nebo systémový mitomycin-C). 9b. Biologická léčba (např. protilátky): ≥ 3 týdny nebo interval jejich dávkování, pokud je kratší než 3 týdny (např. q2w terapie by vyžadovala 2týdenní vyplachování). 9c. Terapie malými molekulami: ≥ 5 × poločas. 9d. Vyšetřovací činidlo: ≥ 4 týdny nebo ≥ 5 × poločas, podle toho, co je kratší

Kritéria vyloučení:

1. Neléčené symptomatické nádory centrálního nervového systému (CNS) nebo mozkové metastázy. Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou metastázy do CNS asymptomatické a nevyžadují okamžitou léčbu nebo byli léčeni a pacienti se neurologicky vrátili na výchozí stav (zbytkové příznaky nebo symptomy související s léčbou CNS jsou povoleny). Kromě toho musí být pacienti buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní či klesající dávce ≤10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před nástupem do léčebného období (den 1).
2. Pacienti, kteří se neupravili na ≤ 1. stupeň nebo výchozí stav ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií
3. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv; jsou povoleny nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID). Zapsat se mohou pacienti s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
4. Jakýkoli stav vyžadující kontinuální systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (inhalační nebo topické steroidy a fyziologické substituční dávky až 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnost aktivního klinicky významného [tj. závažného] autoimunitního onemocnění.).
5. Jakákoli jiná souběžná antineoplastická léčba nebo zkoumaná látka kromě povoleného lokálního ozáření lézí pro paliaci a hormonální ablaci.
6. Nekontrolované nebo život ohrožující symptomatické doprovodné onemocnění (včetně známého symptomatického viru lidské imunodeficience (HIV) pozitivního s AIDS definující oportunní infekci během posledního roku nebo aktuální počet CD4 <350 buněk/ul, symptomatická aktivní hepatitida B nebo C kontrolovaná při screeningu nebo aktivní tuberkulóza). Pacienti s HIV jsou způsobilí, pokud: 6a. dostávali antiretrovirovou terapii (ART) po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do léčebného období, jak je klinicky indikováno, když byli zařazeni do studie; 6b. pokračují v ART, jak je klinicky indikováno, zatímco jsou zařazeni do studie; 6c. Počet CD4 a virová zátěž jsou monitorovány podle standardní péče místním poskytovatelem zdravotní péče.
7. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok do 3 týdnů od zahájení zkušební léčby nebo se před zahájením zkušební léčby neadekvátně zhojili nebo se zotavili z komplikací chirurgického zákroku.
8. Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Subjekty se musely zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovaly kortikosteroidy a neměly těžkou radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování [≤ 2 týdny radioterapie] na onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
9. Předchozí léčba inhibitory AHR bez souhlasu sponzora.
10. Potenciálně život ohrožující druhá malignita vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 let nebo která by bránila hodnocení léčebné odpovědi. Hormonální ablace je povolena během posledních 3 let. Pacienti s anamnézou dřívějšího raného stadia bazocelulárního/skvamocelulárního karcinomu kůže nebo neinvazivního karcinomu nebo karcinomu in situ, kteří podstoupili definitivní léčbu kdykoli, jsou způsobilí.
11. Nedávné nebo současné významné kardiovaskulární onemocnění (např. mrtvice, srdeční záchvat, srdeční selhání nebo arytmie).
12. Lékařský problém, který omezuje perorální požití nebo narušení gastrointestinální funkce, u kterého se očekává, že významně sníží absorpci IK-175.
13. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (<6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (<6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo přítomnost jakéhokoli stavu, který může zvýšit proarytmické riziko (např. hypokalémie, bradykardie, srdeční blok), včetně jakékoli nové, nestabilní nebo závažné srdeční arytmie vyžadující léčbu nebo jiné základní arytmie, která by mohla interferovat s interpretací EKG ve studii ( např. blok větvení). Pacienti s QTcF > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy na screeningovém EKG jsou vyloučeni. Všichni pacienti s blokádou raménka budou vyloučeni s QTcF >450 ms. Muži, kteří užívají stabilní dávky souběžné medikace se známým prodloužením QTcF (např. selektivní antidepresiva inhibující zpětné vychytávání serotoninu), budou vyloučeni pouze pro QTcF > 470 ms.
14. Život ohrožující toxicita v anamnéze související s předchozí imunitní terapií (např. léčba anti-CTLA-4 nebo anti-PD-1/PD-L1 nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body), kromě těch, u kterých je nepravděpodobné, že by se znovu objevily standardními protiopatřeními (např. hormonální substituce po adrenální krizi).
15. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
16. Léčba jakoukoli živou/oslabenou vakcínou do 30 dnů od první studijní léčby.
17. Žena ve fertilním věku (WOCBP), která má před léčbou pozitivní těhotenský test nebo kojí.