Et fase 1a/b-studie af IK-175 som enkeltstof og i kombination med nivolumab hos patienter med lokalt avancerede eller metastatiske solide tumorer og urothelial carcinom

Inklusionskriterier:

1. Voksne patienter ≥18 år.
2. Patienter med bekræftede solide tumorer (inklusive urothelialt karcinom), som har lokalt tilbagevendende eller metastatisk sygdom, der er udviklet på eller efter alle standardbehandlingsbehandlinger, eller som ikke er en kandidat til standardbehandling.
3. For at patienter med urothelial carcinom skal optages i kombinationsbehandlingsarmen, skal patienterne have bekræftet urothelial carcinom og have inoperabel lokalt tilbagevendende eller metastatisk sygdom, der er udviklet på eller efter alle standardbehandlingsbehandlinger, eller som ikke er en kandidat til standardbehandling . Checkpoint-hæmmerbehandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 behøver ikke nødvendigvis at gå direkte forud for undersøgelsen, men patienterne skal have udviklet sig på eller inden for 3 måneder efter at have modtaget den sidste infusion/dosis anti-PD-(L)1 terapi kun til inklusion i kombinationsbehandlingsarmen.
4. Har målbar sygdom.
5. Tilgængelig tumor, der kan tilgås sikkert for flere kernebiopsier, og patienten er villig til at levere væv fra nyindhentede biopsier før og under behandlingen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
7. Tilstrækkelig organfunktion.
8. Meget effektiv prævention.
9. Tid siden sidste dosis af tidligere behandling til behandling af underliggende malignitet (inklusive anden forsøgsbehandling): 9a. Systemisk cytotoksisk kemoterapi: ≥ varigheden af ​​den seneste cyklus af det foregående regime (med minimum 2 uger for alle, undtagen 6 uger for systemisk nitrosourea eller systemisk mitomycin-C). 9b. Biologisk behandling (f.eks. antistoffer): ≥ 3 uger eller deres doseringsinterval, hvis det er kortere end 3 uger (f.eks. q2w terapi ville kræve en 2-ugers udvaskning). 9c. Små molekyle terapier: ≥ 5 × halveringstid. 9d. Undersøgelsesmiddel: ≥4 uger eller ≥5 × halveringstid, alt efter hvad der er kortest

Ekskluderingskriterier:

1. Ubehandlede symptomatiske tumorer i centralnervesystemet (CNS) eller hjernemetastaser. Patienter er kvalificerede, hvis CNS-metastaser er asymptomatiske og ikke kræver øjeblikkelig behandling eller er blevet behandlet, og patienterne er neurologisk vendt tilbage til baseline (resttegn eller symptomer relateret til CNS-behandlingen er tilladt). Derudover skal patienter enten have været ude af kortikosteroider eller have været på en stabil eller faldende dosis på ≤10 mg daglig prednison (eller tilsvarende) i mindst 2 uger før indtræden i behandlingsperioden (dag 1).
2. Patienter, der ikke er kommet sig til ≤ grad 1 eller baseline fra alle bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere behandlinger
3. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler; ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) er tilladt. Patienter med type 1-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
4. Enhver tilstand, der kræver kontinuerlig systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen (inhalerede eller topiske steroider og fysiologiske erstatningsdoser på op til 10 mg dagligt prednisonækvivalenter er tilladt i fraværet af aktiv klinisk signifikant [dvs. svær] autoimmun sygdom).
5. Enhver anden samtidig antineoplastisk behandling eller undersøgelsesmiddel bortset fra tilladt lokal stråling af læsioner til palliation og hormonablation.
6. Ukontrolleret eller livstruende symptomatisk samtidig sygdom (herunder kendt symptomatisk human immundefektvirus (HIV) positiv med en AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for det sidste år, eller et aktuelt CD4-tal <350 celler/uL, symptomatisk aktiv hepatitis B eller C kontrolleret ved screening eller aktiv tuberkulose). Patienter med HIV er berettigede, hvis: 6a. de har modtaget antiretroviral terapi (ART) i mindst 4 uger før indtræden i behandlingsperioden som klinisk indiceret, mens de var indskrevet i undersøgelsen; 6b. de fortsætter på ART som klinisk indiceret, mens de er tilmeldt studie; 6c. CD4-tal og viral belastning overvåges efter standardbehandling af en lokal sundhedsudbyder.
7. Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 3 uger efter påbegyndelse af forsøgsbehandling, eller som har utilstrækkelig heling eller restitution fra komplikationer ved operation før påbegyndelse af forsøgsbehandling.
8. Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Forsøgspersoner skal være kommet sig efter alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft alvorlig strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling [≤ 2 ugers strålebehandling] til ikke-CNS-sygdom.
9. Forudgående AHR-hæmmerbehandling uden sponsortilladelse.
10. Potentielt livstruende anden malignitet, der kræver systemisk behandling inden for de sidste 3 år, eller som ville hæmme evaluering af behandlingsrespons. Hormonablationsbehandling er tilladt inden for de sidste 3 år. Patienter med tidligere tidlige stadier af basal-/pladecellehudkræft eller non-invasive eller in situ-kræftformer, som på et hvilket som helst tidspunkt har gennemgået endelig behandling, er berettigede.
11. Nylig eller aktuel signifikant hjerte-kar-sygdom (f. slagtilfælde, hjerteanfald, hjertesvigt eller arytmi).
12. Medicinsk problem, der begrænser oral indtagelse eller svækkelse af mave-tarmfunktionen, som forventes at reducere absorptionen af ​​IK-175 betydeligt.
13. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (<6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (<6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller tilstedeværelsen af ​​en hvilken som helst tilstand, der kan øge proarytmisk risiko (f.eks. hypokaliæmi, bradykardi, hjerteblokering), herunder enhver ny, ustabil eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, eller anden basislinjearytmi, der kan interferere med fortolkningen af ​​EKG'er under undersøgelse ( fx bundt grenblok). Patienter med QTcF >450 msek for mænd og >470 msek for kvinder på screening EKG er udelukket. Alle patienter med en bundtgrenblok vil blive udelukket med QTcF >450 msek. Mænd, der er på stabile doser af samtidig medicinering med kendt forlængelse af QTcF (f.eks. selektive serotoningenoptagshæmmere antidepressiva), vil kun blive udelukket for QTcF >470 msek.
14. Anamnese med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi (f. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle-co-stimulering eller immun checkpoint-veje) undtagen dem, der sandsynligvis ikke vil opstå igen med standard modforanstaltninger (f. hormonudskiftning efter binyrekrise).
15. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
16. Behandling med enhver levende/svækket vaccine inden for 30 dage efter første undersøgelsesbehandling.
17. En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som har en positiv graviditetstest eller ammer før behandling.