Uno studio di fase 1a/b su IK-175 come agente singolo e in combinazione con nivolumab in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici e carcinoma uroteliale

Criterio di inclusione:

1. Pazienti adulti di età ≥18 anni.
2. Pazienti con tumori solidi confermati (compreso il carcinoma uroteliale) che hanno una malattia localmente ricorrente o metastatica che è progredita durante o dopo tutte le terapie standard di cura o che non sono candidati per il trattamento standard.
3. Per i pazienti con carcinoma uroteliale da arruolare nel braccio di trattamento combinato, i pazienti devono avere la conferma del carcinoma uroteliale e avere una malattia localmente ricorrente o metastatica non resecabile che è progredita durante o dopo tutte le terapie standard di cura o che non sono candidati per il trattamento standard . La terapia con inibitori del checkpoint con anti-PD-1 o anti-PD-L1 non deve necessariamente precedere direttamente lo studio, ma i pazienti devono essere progrediti durante o entro 3 mesi dalla ricezione dell'ultima infusione/dose anti-PD-(L)1 terapia per l'inclusione solo nel braccio di trattamento combinato.
4. Avere una malattia misurabile.
5. Tumore accessibile a cui è possibile accedere in sicurezza per più biopsie del nucleo e il paziente è disposto a fornire tessuto da biopsie appena ottenute prima e durante il trattamento.
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
7. Adeguata funzionalità degli organi.
8. Controllo delle nascite altamente efficace.
9. Tempo trascorso dall'ultima dose della terapia precedente per trattare la neoplasia sottostante (incluse altre terapie sperimentali): 9a. Chemioterapia citotossica sistemica: ≥ la durata del ciclo più recente del regime precedente (con un minimo di 2 settimane per tutti, tranne 6 settimane per nitrosourea sistemica o mitomicina-C sistemica). 9b. Terapia biologica (p. es., anticorpi): ≥ 3 settimane o il loro intervallo di somministrazione se inferiore a 3 settimane (p. es. la terapia q2w richiederebbe un lavaggio di 2 settimane). 9c. Terapie con piccole molecole: ≥ 5 × emivita. 9d. Agente sperimentale: ≥4 settimane o ≥5 × emivita, a seconda di quale sia più breve

Criteri di esclusione:

1. Tumori del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatici non trattati o metastasi cerebrali. I pazienti sono idonei se le metastasi del SNC sono asintomatiche e non richiedono un trattamento immediato o sono stati trattati e i pazienti sono tornati neurologicamente al basale (sono consentiti segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC). Inoltre, i pazienti devono essere stati senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) per almeno 2 settimane prima di entrare nel periodo di trattamento (giorno 1).
2. Pazienti che non si sono ripresi a ≤ Grado 1 o al basale da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti
3. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori; sono consentiti farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). I pazienti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che richiedono solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati a iscriversi.
4. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico continuo con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive fisiologiche fino a 10 mg di equivalente di prednisone al giorno sono consentiti in l'assenza di una malattia autoimmune attiva clinicamente significativa [cioè grave].).
5. Qualsiasi altro trattamento antineoplastico concomitante o agente sperimentale ad eccezione della radiazione locale consentita delle lesioni per la palliazione e l'ablazione ormonale.
6. Malattia concomitante sintomatica non controllata o pericolosa per la vita (incluso virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sintomatico noto con un'infezione opportunistica che definisce l'AIDS nell'ultimo anno, o una conta di CD4 corrente <350 cellule/uL, epatite B o C attiva sintomatica controllata allo screening o tubercolosi attiva). I pazienti con HIV sono idonei se: 6a. hanno ricevuto una terapia antiretrovirale (ART) per almeno 4 settimane prima di entrare nel periodo di trattamento come clinicamente indicato durante l'arruolamento nello studio; 6b. continuano in ART come clinicamente indicato durante l'arruolamento nello studio; 6c. La conta dei CD4 e la carica virale sono monitorate in base allo standard di cura da un operatore sanitario locale.
7. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante entro 3 settimane dall'inizio del trattamento di prova o hanno una guarigione o un recupero inadeguati dalle complicanze dell'intervento chirurgico prima dell'inizio del trattamento di prova.
8. - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto una grave polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative [≤ 2 settimane di radioterapia] per le malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
9. Precedente trattamento con inibitori AHR senza il permesso dello Sponsor.
10. Secondo tumore maligno potenzialmente pericoloso per la vita che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 anni o che impedirebbe la valutazione della risposta al trattamento. La terapia di ablazione ormonale è consentita negli ultimi 3 anni. Sono ammissibili i pazienti con anamnesi di carcinoma cutaneo a cellule basali/squamose in fase iniziale o tumori non invasivi o in situ che sono stati sottoposti a trattamento definitivo in qualsiasi momento.
11. Malattie cardiovascolari significative recenti o in corso (ad es. ictus, infarto, insufficienza cardiaca o aritmia).
12. Problema medico che limita l'ingestione orale o compromissione della funzione gastrointestinale che dovrebbe ridurre significativamente l'assorbimento di IK-175.
13. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ), o la presenza di qualsiasi condizione che possa aumentare il rischio proaritmico (p. es., ipokaliemia, bradicardia, blocco cardiaco) inclusa qualsiasi aritmia cardiaca nuova, instabile o grave che richieda farmaci o altre aritmie basali che potrebbero interferire con l'interpretazione degli ECG durante lo studio ( ad esempio, blocco di branca). Sono esclusi i pazienti con QTcF >450 msec per i maschi e >470 msec per le femmine all'ECG di screening. Qualsiasi paziente con blocco di branca sarà escluso con QTcF >450 msec. I maschi che assumono dosi stabili di farmaci concomitanti con noto prolungamento dell'intervallo QTcF (ad esempio, antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) saranno esclusi solo per QTcF >470 msec.
14. Anamnesi di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia immunitaria (ad es. trattamento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario) ad eccezione di quelli che è improbabile che si ripresentino con le contromisure standard (ad es. sostituzione ormonale dopo crisi surrenalica).
15. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
16. Trattamento con qualsiasi vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dal primo trattamento in studio.
17. Una donna in età fertile (WOCBP) che ha un test di gravidanza positivo o sta allattando prima del trattamento.