Cabozantinib avec radiothérapie pour le traitement des sarcomes des extrémités

Critère d'intégration:

• - Les sujets doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de sarcomes des extrémités (pouvant inclure une atteinte des muscles fessiers) pour lesquels une radiothérapie néoadjuvante suivie d'une résection chirurgicale est une intervention planifiée

  • Les sujets dont l'intestin ne peut pas être complètement protégé de l'exposition aux rayonnements en raison de l'emplacement de la tumeur primaire (par exemple, membre inférieur proximal) seront exclus
• Les sujets doivent avoir une ou plusieurs lésions cibles mesurables par RECIST version (v) 1.1, évaluées par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM)
• Au moment de l'inscription à l'étude, les sujets doivent avoir une charge tumorale jugée chirurgicalement résécable
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes au cours des 28 derniers jours
• Nombre de globules blancs >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Plaquettes >= 100 000/mm^3 (>=100 GI/L) sans transfusion au cours des 28 derniers jours
• Hémoglobine >= 9 g/dL (>= 90 g/L) sans transfusion au cours des 28 derniers jours
• Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) =< 3 X limite supérieure de la normale (LSN)

• Phosphatase alcaline (ALP) =< 3 X limite supérieure de la normale (LSN)

  • ALP =< 5 X ULN est autorisé chez les sujets présentant des métastases osseuses documentées (phase 1 uniquement)
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert = < 3 X LSN)
• Albumine sérique >= 2,8 g/dl
• Créatinine sérique =< 2,0 x LSN ou clairance de la créatinine calculée >= 30 mL/min (>= 0,5 mL/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

• Homme ou femme non enceinte et non allaitante :

  • Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace sans interruption depuis le début du traitement et pendant le traitement à l'étude et avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [B-hCG]) lors du dépistage et accepter de continuer tests de grossesse pendant l'étude et à la fin du traitement de l'étude. Une méthode de contraception très efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire < 1 % par an), lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement, comme les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs contraceptifs intra-utérins, les l'abstinence, ou un partenaire vasectomisé
  • Les sujets masculins doivent pratiquer l'abstinence ou accepter d'utiliser un préservatif lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude
• Espérance de vie > 3 mois, telle que déterminée par l'investigateur
• Capacité à comprendre et à signer un consentement éclairé
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude
• Résolution au départ ou =< grade 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 pour toute toxicité liée à un traitement antérieur (sauf l'alopécie)

Critère d'exclusion:

• Réception de tout type de thérapie anticancéreuse systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimentale) pour le diagnostic expérimental
• Réception de toute radiothérapie antérieure pour le diagnostic expérimental
• Métastases connues du système nerveux central (SNC)

• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (par exemple, warfarine, thrombine directe et inhibiteurs du facteur Xa) ou des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) est autorisée
  • Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées
  • L'anticoagulation avec des doses thérapeutiques d'HBPM est autorisée chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable d'HBPM pendant au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, et qui n'ont eu aucune complication hémorragique cliniquement significative du régime d'anticoagulation ou de la tumeur . Les sujets présentant une hémoptysie, une hémorragie du système nerveux central ou une hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 derniers mois précédant le traitement sont exclus

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose.
  • Maladie médicale ou psychiatrique grave non maîtrisée

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction gastrique
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose
    • Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose
  • Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose
  • Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique
  • Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins

  • Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude

    • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
    • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique
    • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C)
• Chirurgie majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la première dose et lors d'une intervention chirurgicale mineure (par exemple, simple excision, extraction dentaire) au moins 10 jours avant la première dose. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles

• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Bazett (QT corrigé [QTc]) > 480 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Remarque : Si un seul ECG montre un QTc avec une valeur absolue > 480 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTc sera utilisée pour déterminer l'éligibilité
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Incapacité à avaler des comprimés
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude
• Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par un traitement systémique
• Utilisation concomitante de médicaments (en particulier ceux qui interagissent avec le CYP3A417) qui interagissent potentiellement de manière dangereuse avec le cabozantinib et qui ne peuvent pas être interrompus ou remplacés
• Sujets atteints d'un sarcome qui a d'autres traitements définis ou une biologie nettement différente de ceux des sarcomes des tissus mous en général. Y compris, mais sans s'y limiter, le sarcome d'Ewing, le rhabdomyosarcome, les tumeurs stromales gastro-intestinales, le sarcome de Kaposi, la tumeur de Wilms
• Transfusion de produit sanguin ou de facteur de soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) au cours des 28 derniers jours
• Infection récente nécessitant un traitement anti-infectieux systémique terminé = < 14 jours avant l'inscription (sauf pour les infections urinaires non compliquées ou les infections des voies respiratoires supérieures)