Cabozantinib med strålbehandling för behandling av sarkom i extremiteterna

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av sarkom i extremiteterna (vilket kan inkludera gluteal muskelinblandning) för vilken neoadjuvant strålbehandling följt av kirurgisk resektion är en planerad intervention

  • Försökspersoner vars tarm inte kan skyddas helt från strålningsexponering på grund av primär tumörlokalisering (t.ex. proximal nedre extremitet) kommer att uteslutas
• Försökspersonerna måste ha en eller flera mätbara målskador enligt RECIST version (v) 1.1, utvärderade via datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT)
• Vid tidpunkten för studieinskrivningen måste försökspersonerna ha en tumörbörda som bedöms vara kirurgiskt resekterbar
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor under de senaste 28 dagarna
• Antal vita blodkroppar >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Trombocyter >= 100 000/mm^3 (>=100 GI/L) utan transfusion under de senaste 28 dagarna
• Hemoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L) utan transfusion under de senaste 28 dagarna
• Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) =< 3 X övre normalgräns (ULN)

• Alkaliskt fosfatas (ALP) =< 3 X övre normalgräns (ULN)

  • ALP =< 5 X ULN är tillåtet hos patienter med dokumenterade benmetastaser (endast fas 1)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (för patienter med Gilberts sjukdom =< 3 X ULN)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Serumkreatinin =< 2,0 x ULN eller beräknat kreatininclearance >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/sek) med Cockcroft-Gaults ekvation
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1

• Man eller icke-gravid och icke-ammande hona:

  • Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel utan avbrott från behandlingsstart och under studiemedicinering och ha ett negativt serumgraviditetstest (beta-humant koriongonadotropin [B-hCG]) resultat vid screening och samtycka till pågående graviditetstest under studien och i slutet av studiebehandlingen. En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (det vill säga < 1 % per år), när den används konsekvent och korrekt, såsom implantat, injicerbara läkemedel, kombinerade orala preventivmedel, vissa intrauterina preventivmedel, sexuella abstinens, eller en vasektomerad partner
  • Manliga försökspersoner måste utöva avhållsamhet eller gå med på att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder medan de deltar i studien
• Förväntad livslängd på > 3 månader, som bestämts av utredaren
• Förmåga att förstå och underteckna informerat samtycke
• Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, laboratorietester och andra studieprocedurer
• Upplösning till baslinje eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 för eventuella toxiciteter relaterade till någon tidigare behandling (förutom alopeci)

Exklusions kriterier:

• Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) för undersökningsdiagnosen
• Mottagande av eventuell tidigare strålbehandling för undersökningsdiagnosen
• Kända metastaser i centrala nervsystemet (CNS).

• Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombin- och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) är tillåtet
  • Lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är tillåtna
  • Antikoagulation med terapeutiska doser av LMWH är tillåtet hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av LMWH i minst 6 veckor före första dosen av studiebehandlingen och som inte har haft några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören . Patienter med hemoptys, blödning i centrala nervsystemet eller gastrointestinala blödningar inom de senaste 6 månaderna före behandling är uteslutna

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier
    • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen.
  • Okontrollerad allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom

  • Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp
    • Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen
    • Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen
  • Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen
  • Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom
  • Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl

  • Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande

    • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur
    • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos
    • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Större operation (t.ex. GI-operation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före första dos av studiebehandlingen. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före första dosen och från mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) minst 10 dagar före första dosen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade

• Korrigerat QT-intervall beräknat med Bazetts formel (korrigerat QT [QTc]) > 480 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 28 dagar före första dos av studiebehandling

  • Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTc med ett absolut värde > 480 ms, måste ytterligare två EKG:n med intervaller på cirka 3 minuter utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTc kommer att användas för att fastställa behörighet
• Dräktiga eller ammande honor
• Oförmåga att svälja tabletter
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna
• Diagnos av annan malignitet inom 2 år före första dos av studiebehandlingen, förutom för ytlig hudcancer eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlade med systemisk terapi
• Samtidig användning av läkemedel (särskilt de som interagerar med CYP3A417) som potentiellt interagerar osäkert med cabozantinib som inte kan avbrytas eller ersättas
• Försökspersoner med ett sarkom som har andra, definierade behandlingar eller biologi som skiljer sig tydligt från mjukdelssarkom i allmänhet. Inklusive, men inte begränsat till, Ewings sarkom, rabdomyosarkom, gastrointestinala stromala tumörer, Kaposis sarkom, Wilms tumör
• Transfusion av blodprodukt eller granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF) stödfaktor under de senaste 28 dagarna
• Nylig infektion som kräver systemisk anti-infektionsbehandling som avslutades =< 14 dagar före inskrivning (förutom okomplicerad urinvägsinfektion eller övre luftvägsinfektion)