卡博替尼联合放疗治疗四肢肉瘤

纳入标准：

• 受试者必须经组织学确诊为四肢肉瘤（可能包括臀肌受累），新辅助放疗后进行手术切除是一项计划性干预措施

  • 由于原发肿瘤位置（例如下肢近端）而无法完全保护肠道免受辐射暴露的受试者将被排除在外
• 受试者必须有一个或多个 RECIST 版本 (v) 1.1 可测量的目标病变，通过计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 进行评估
• 在研究入组时，受试者必须具有被判断为可手术切除的肿瘤负荷
• 在过去 28 天内，在没有粒细胞集落刺激因子支持的情况下，中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1.5 GI/L)
• 白细胞计数 >= 2500/mm^3 (>= 2.5 GI/L)
• 血小板 >= 100,000/mm^3 (>=100 GI/L) 在过去 28 天内没有输血
• 血红蛋白 >= 9 g/dL (>= 90 g/L) 在过去 28 天内没有输血
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) =< 3 X 正常上限 (ULN)

• 碱性磷酸酶 (ALP) =< 3 X 正常上限 (ULN)

  • ALP =< 5 X ULN 允许用于有骨转移记录的受试者（仅限第 1 期）
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（对于患有吉尔伯特病的受试者 =< 3 X ULN）
• 血清白蛋白 >= 2.8 g/dl
• 血清肌酐 =< 2.0 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 >= 30 mL/min（>= 0.5 mL/sec）
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) =< 1 毫克/毫克（=< 113.2 毫克/毫摩尔）
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1

• 男性或未怀孕且未哺乳的女性：

  • 有生育能力的女性必须同意在开始治疗和服用研究药物期间不中断地使用高效避孕措施，并且在筛选时血清妊娠试验（β-人绒毛膜促性腺激素 [B-hCG]）结果为阴性，并同意正在进行的在研究期间和研究治疗结束时进行妊娠试验。 一种高效的避孕方法被定义为在持续和正确使用时导致低失败率（即每年 < 1%）的方法，例如植入物、注射剂、复方口服避孕药、一些宫内节育器、性禁欲，或输精管结扎的伴侣
  • 在参与研究期间，男性受试者在与怀孕女性或有生育能力的女性发生性接触时必须禁欲或同意使用安全套
• 预期寿命 > 3 个月，由研究者确定
• 理解和签署知情同意书的能力
• 愿意并有能力遵守预定的访问、实验室测试和其他研究程序
• 解决基线或 =< 1 级不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 与任何先前治疗相关的任何毒性（脱发除外）

排除标准：

• 接受任何类型的用于研究诊断的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）
• 接受任何先前的放射治疗以进行研究性诊断
• 已知的中枢神经系统 (CNS) 转移

• 与口服抗凝剂（例如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

  • 允许使用用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当地适用指南）
  • 允许使用低剂量低分子量肝素 (LMWH)
  • 允许在没有已知脑转移的受试者中使用治疗剂量的 LMWH 进行抗凝治疗，这些受试者在研究治疗的首次给药前服用稳定剂量的 LMWH 至少 6 周，并且没有因抗凝方案或肿瘤引起具有临床意义的出血并发症. 排除治疗前最近6个月内有咯血、中枢神经系统出血或消化道出血的受试者

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定心绞痛，严重心律失常
    • 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 mm Hg 收缩压或 > 100 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗
    • 首次给药前 6 个月内中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞（MI）或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。
  • 不受控制的严重医疗或精神疾病

  • 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

    • 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻
    • 首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿
    • 注意：第一次给药前必须确认腹内脓肿完全愈合
  • 首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（例如肺出血）
  • 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现
  • 病变侵犯或包裹任何主要血管

  • 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病

    • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折
    • 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症
    • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）
• 研究治疗药物首次给药前 8 周内进行过大手术（例如胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 大手术的伤口完全愈合必须在第一次给药前 1 个月发生，小手术（例如，简单切除、拔牙）必须在第一次给药前至少 10 天发生。 先前手术有临床相关持续并发症的受试者不符合资格

• 在研究治疗药物首次给药前 28 天内，通过 Bazett 公式计算的校正 QT 间期（校正 QT [QTc]）> 480 毫秒/心电图 (ECG)

  • 注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 480 ms 的 QTc，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTc 结果的平均值确定资格
• 怀孕或哺乳期女性
• 无法吞服药片
• 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应
• 在首次接受研究治疗之前 2 年内诊断出另一种恶性肿瘤，浅表皮肤癌或被认为已治愈且未接受全身治疗的局部低级别肿瘤除外
• 同时使用可能与不能停药或替代的卡博替尼不安全相互作用的药物（尤其是与 CYP3A417 相互作用的药物）
• 患有肉瘤的受试者具有与一般软组织肉瘤明显不同的其他明确治疗方法或生物学特征。 包括但不限于尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、胃肠道间质瘤、卡波氏肉瘤、肾母细胞瘤
• 最近 28 天内输血或粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 支持因子
• 近期感染需要全身抗感染治疗且完成 =< 入组前 14 天（无并发症的尿路感染或上呼吸道感染除外）