Cabozantinib con radioterapia para el tratamiento de sarcomas de las extremidades

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de sarcomas de las extremidades (que pueden incluir compromiso del músculo glúteo) para los cuales la radioterapia neoadyuvante seguida de resección quirúrgica es una intervención planificada

  • Se excluirán los sujetos cuyo intestino no pueda protegerse completamente de la exposición a la radiación debido a la ubicación del tumor primario (p. ej., extremidad inferior proximal).
• Los sujetos deben tener una o más lesiones objetivo medibles por RECIST versión (v) 1.1, evaluadas mediante tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI)
• En el momento de la inscripción en el estudio, los sujetos deben tener una carga tumoral que se considere resecable quirúrgicamente.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 28 días
• Recuento de glóbulos blancos >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Plaquetas >= 100.000/mm^3 (>=100 GI/L) sin transfusión en los últimos 28 días
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L) sin transfusión en los últimos 28 días
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 X límite superior normal (LSN)

• Fosfatasa alcalina (ALP) = < 3 X límite superior de lo normal (LSN)

  • Se permite ALP =< 5 X ULN en sujetos con metástasis óseas documentadas (solo fase 1)
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (para sujetos con enfermedad de Gilbert =< 3 X ULN)
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl
• Creatinina sérica =< 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/seg) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1

• Hombre o mujer no embarazada y que no amamanta:

  • Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos sin interrupción desde el inicio de la terapia y mientras toman la medicación del estudio y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG]) en la selección y aceptar pruebas de embarazo durante el estudio y al final del tratamiento del estudio. Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir, < 1% por año), cuando se usa consistente y correctamente, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos anticonceptivos intrauterinos, anticonceptivos sexuales. abstinencia, o una pareja vasectomizada
  • Los sujetos masculinos deben practicar la abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio.
• Esperanza de vida de > 3 meses, según lo determine el investigador
• Capacidad para comprender y firmar el consentimiento informado.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
• Resolución al valor inicial o =< grado 1 Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) 5.0 para cualquier toxicidad relacionada con cualquier tratamiento previo (excepto alopecia)

Criterio de exclusión:

• Recepción de cualquier tipo de terapia anticancerosa sistémica, citotóxica, biológica u otra (incluida la investigación) para el diagnóstico de investigación
• Recepción de cualquier radioterapia previa para el diagnóstico de investigación
• Metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC)

• Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Se permite aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables)
  • Se permiten las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas
  • Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor. . Se excluyen los sujetos con hemoptisis, hemorragia del sistema nervioso central o hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses antes del tratamiento.

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
  • Enfermedad médica o psiquiátrica grave no controlada

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica
    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis
    • Nota: la curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis
  • Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis
  • Lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s) o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
  • Lesiones que invaden o encierran cualquiera de los vasos sanguíneos principales

  • Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio

    • Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea
    • Hipotiroidismo no compensado/sintomático
    • Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C)
• Cirugía mayor (p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera dosis. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles

• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Bazett (QT corregido [QTc]) > 480 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Nota: Si un solo ECG muestra un QTc con un valor absoluto > 480 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTc para determinar la elegibilidad
• Hembras gestantes o lactantes
• Incapacidad para tragar tabletas
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio
• Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a excepción de los cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideran curados y no tratados con terapia sistémica
• Uso simultáneo de medicamentos (especialmente aquellos que interactúan con CYP3A417) que potencialmente interactúan de manera peligrosa con cabozantinib y que no pueden suspenderse ni sustituirse
• Sujetos con un sarcoma que tiene otros tratamientos definidos o una biología claramente diferente de los sarcomas de tejidos blandos en general. Incluyendo, entre otros, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumores del estroma gastrointestinal, sarcoma de Kaposi, tumor de Wilms
• Transfusión de hemoderivados o factor de apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en los últimos 28 días
• Infección reciente que requiere tratamiento antiinfeccioso sistémico que se completó = < 14 días antes de la inscripción (excepto para infección del tracto urinario no complicada o infección del tracto respiratorio superior)