Cabozantinib s radiační terapií pro léčbu sarkomů končetin

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí mít histologicky potvrzenou diagnózu sarkomů končetin (které mohou zahrnovat postižení hýžďového svalu), u nichž je neoadjuvantní radiační terapie následovaná chirurgickou resekcí plánovanou intervencí

  • Vyloučeni budou jedinci, jejichž střevo nemůže být zcela chráněno před radiační expozicí kvůli primární lokalizaci nádoru (např. proximální dolní končetina).
• Subjekty musí mít jednu nebo více měřitelných cílových lézí podle RECIST verze (v) 1.1, hodnocených pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI)
• V době zápisu do studie musí mít subjekty nádorovou zátěž, která je posouzena jako chirurgicky resekovatelná
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů za posledních 28 dní
• Počet bílých krvinek >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/l)
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3 (>=100 GI/l) bez transfuze za posledních 28 dní
• Hemoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l) bez transfuze za posledních 28 dní
• Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) =< 3 x horní hranice normy (ULN)

• Alkalická fosfatáza (ALP) =< 3 x horní hranice normálu (ULN)

  • ALP =< 5 X ULN je povoleno u subjektů s prokázanými kostními metastázami (pouze fáze 1)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou = < 3 x ULN)
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl
• Sérový kreatinin =< 2,0 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Samec nebo netěhotná a nekojící samice:

  • Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce bez přerušení od zahájení léčby a během léčby studovanou medikací a musí mít negativní výsledek sérového těhotenského testu (beta-lidský choriový gonadotropin [B-hCG]) při screeningu a souhlasit s průběžným těhotenský test během studie a na konci studijní léčby. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. < 1 % ročně), pokud se používá důsledně a správně, jako jsou implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní antikoncepční tělíska, sexuální abstinence, nebo partner s vazektomií
  • Muži musí během účasti ve studii praktikovat abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku.
• Očekávaná délka života > 3 měsíce, jak určil zkoušející
• Schopnost porozumět a podepsat informovaný souhlas
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, laboratorní testy a další studijní postupy
• Rozlišení na výchozí stav nebo =< stupeň 1 Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) 5.0 pro jakoukoli toxicitu související s jakoukoli předchozí léčbou (kromě alopecie)

Kritéria vyloučení:

• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) pro výzkumnou diagnózu
• Příjem jakékoli předchozí radiační terapie pro vyšetřovací diagnózu
• Známé metastázy centrálního nervového systému (CNS).

• Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Nízká dávka aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) je povolena
  • Jsou povoleny nízké dávky heparinů s nízkou molekulovou hmotností (LMWH).
  • Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce LMWH po dobu nejméně 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo nádor . Subjekty s hemoptýzou, krvácením do centrálního nervového systému nebo gastrointestinálním krvácením během posledních 6 měsíců před léčbou jsou vyloučeny

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou.
  • Nekontrolované vážné lékařské nebo psychiatrické onemocnění

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku
    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo nitrobřišní absces během 6 měsíců před první dávkou
    • Poznámka: Úplné zhojení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou
  • Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou
  • Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
  • Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy

  • Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii

    • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti
    • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza
    • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
• Velký chirurgický zákrok (např. operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí proběhnout 1 měsíc před první dávkou a po menším chirurgickém zákroku (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před první dávkou. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné

• Opravený interval QT vypočítaný podle Bazettova vzorce (upravený QT [QTc]) > 480 ms na elektrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTc s absolutní hodnotou > 480 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTc. k určení způsobilosti
• Březí nebo kojící samice
• Neschopnost polykat tablety
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků
• Diagnóza jiného zhoubného nádoru během 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových zhoubných nádorů kůže nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně, které jsou považovány za vyléčené a neléčené systémovou terapií
• Současné užívání léků (zejména těch, které interagují s CYP3A417), které potenciálně interagují nebezpečně s cabozantinibem, které nelze přerušit nebo nahradit
• Subjekty se sarkomem, který má jinou, definovanou léčbu nebo biologii výrazně odlišnou od sarkomů měkkých tkání obecně. Včetně, ale bez omezení, Ewingova sarkomu, rhabdomyosarkomu, gastrointestinálních stromálních tumorů, Kaposiho sarkomu, Wilmsova tumoru
• Transfuze krevního produktu nebo podpůrného faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) během posledních 28 dnů
• Nedávná infekce vyžadující systémovou protiinfekční léčbu, která byla dokončena =< 14 dní před zařazením (kromě nekomplikované infekce močových cest nebo infekce horních cest dýchacích)