Cabozantinib mit Strahlentherapie zur Behandlung von Sarkomen der Extremitäten

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von Sarkomen der Extremitäten haben (die eine Beteiligung des Glutealmuskels beinhalten können), für die eine neoadjuvante Strahlentherapie gefolgt von einer chirurgischen Resektion ein geplanter Eingriff ist

  • Personen, deren Darm aufgrund der Lage des Primärtumors (z. B. proximale untere Extremität) nicht vollständig vor Strahlenexposition geschützt werden kann, werden ausgeschlossen
• Die Probanden müssen eine oder mehrere messbare Zielläsionen gemäß RECIST-Version (v) 1.1 haben, die mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt wurden.
• Zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung müssen die Probanden eine Tumorlast haben, die als chirurgisch resezierbar beurteilt wird
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung in den letzten 28 Tagen
• Leukozytenzahl >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Thrombozyten >= 100.000/mm^3 (>=100 GI/L) ohne Transfusion in den letzten 28 Tagen
• Hämoglobin >= 9 g/dl (>= 90 g/l) ohne Transfusion in den letzten 28 Tagen
• Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

• Alkalische Phosphatase (ALP) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • ALP =< 5 X ULN ist bei Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen zulässig (nur Phase 1)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (für Personen mit Gilbert-Krankheit = < 3 x ULN)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Serumkreatinin = < 2,0 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

• Männlich oder nicht schwangere und nicht stillende Frau:

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung ab Beginn der Therapie und während der Studienmedikation anzuwenden und einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (beta-humanes Choriongonadotropin [B-hCG]) beim Screening vorweisen und der Fortsetzung zustimmen Schwangerschaftstests während der Studie und am Ende der Studienbehandlung. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. < 1 % pro Jahr) führt, wie z Abstinenz oder ein vasektomierter Partner
  • Männliche Probanden müssen während der Teilnahme an der Studie Abstinenz üben oder sich bereit erklären, beim sexuellen Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom zu verwenden
• Lebenserwartung von > 3 Monaten, wie vom Prüfarzt bestimmt
• Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen
• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten
• Auflösung zum Ausgangswert oder =< Grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5,0 für alle Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung (außer Alopezie)

Ausschlusskriterien:

• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) für die Prüfdiagnose
• Erhalt einer vorherigen Strahlentherapie für die Prüfdiagnose
• Bekannte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).

• Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Inhibitoren) oder Thrombozyteninhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist erlaubt
  • Niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt
  • Eine Antikoagulation mit therapeutischen Dosen von LMWH ist bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen erlaubt, die mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen LMWH-Dosis behandelt wurden und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten . Patienten mit Hämoptyse, Blutung des Zentralnervensystems oder gastrointestinaler Blutung innerhalb der letzten 6 Monate vor der Behandlung sind ausgeschlossen

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
  • Unkontrollierte schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion
    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis
    • Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden
  • Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis
  • Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
  • Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen

  • Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden

    • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
    • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose
    • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
• Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Dosis und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt

• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Bazett-Formel (korrigiertes QT [QTc]) > 480 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

  • Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTc mit einem absoluten Wert > 480 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTc wird verwendet Eignung zu bestimmen
• Schwangere oder stillende Frauen
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
• Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen
• Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden
• Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten (insbesondere solchen, die mit CYP3A417 interagieren), die potenziell unsicher mit Cabozantinib interagieren, die nicht abgesetzt oder ersetzt werden können
• Patienten mit einem Sarkom, das andere, definierte Behandlungen oder eine Biologie hat, die sich deutlich von denen von Weichteilsarkomen im Allgemeinen unterscheiden. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom, gastrointestinale Stromatumoren, Kaposi-Sarkom, Wilms-Tumor
• Transfusion von Blutprodukten oder Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF)-Unterstützungsfaktor innerhalb der letzten 28 Tage
• Kürzliche Infektion, die eine systemische antiinfektiöse Behandlung erfordert, die abgeschlossen wurde = < 14 Tage vor der Einschreibung (außer bei unkomplizierter Harnwegsinfektion oder Infektion der oberen Atemwege)