Кабозантиниб с лучевой терапией для лечения сарком конечностей

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз сарком конечностей (который может включать поражение ягодичных мышц), для которых неоадъювантная лучевая терапия с последующей хирургической резекцией является запланированным вмешательством.

  • Субъекты, кишечник которых не может быть полностью защищен от радиационного облучения из-за расположения первичной опухоли (например, в проксимальном отделе нижней конечности), будут исключены.
• Субъекты должны иметь одно или несколько измеримых целевых поражений по версии RECIST (v) 1.1, оцененных с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• На момент включения в исследование субъекты должны иметь опухолевую массу, которая считается хирургически резектабельной.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) >= 1500/мм^3 (>= 1,5 ГИ/л) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора за последние 28 дней
• Количество лейкоцитов >= 2500/мм^3 (>= 2,5 GI/л)
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3 (>=100 GI/L) без переливания за последние 28 дней
• Гемоглобин >= 9 г/дл (>= 90 г/л) без переливания за последние 28 дней
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3-кратного увеличения верхней границы нормы (ВГН)

• Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 3 X верхний предел нормы (ВГН)

  • ЩФ = < 5 X ВГН допускается у субъектов с подтвержденными метастазами в костях (только фаза 1)
• Общий билирубин = < 1,5 х ВГН (для пациентов с болезнью Жильбера = < 3 х ВГН)
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл
• Креатинин сыворотки = < 2,0 x ВГН или расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин (>= 0,5 мл/сек) по уравнению Кокрофта-Голта
• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) =< 1 мг/мг (=< 113,2 мг/ммоль)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

• Мужчина или небеременная и не кормящая грудью женщина:

  • Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции без перерыва с момента начала терапии и во время приема исследуемого препарата, а также иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность (бета-хорионический гонадотропин человека [В-ХГЧ]) при скрининге и согласиться на продолжение лечения. тестирование на беременность во время исследования и в конце исследуемого лечения. Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (то есть < 1% в год) при постоянном и правильном использовании, например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные противозачаточные средства, половые воздержание или вазэктомия партнера
  • Субъекты мужского пола должны практиковать воздержание или дать согласие на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста во время участия в исследовании.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, как определено исследователем
• Способность понимать и подписывать информированное согласие
• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, лабораторные тесты и другие процедуры исследования
• Разрешение до исходного уровня или =< степени 1. Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) 5,0 для любой токсичности, связанной с любым предшествующим лечением (за исключением алопеции)

Критерий исключения:

• Получение любого вида цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (в том числе экспериментальной) для постановки экспериментального диагноза.
• Получение любой предшествующей лучевой терапии для исследовательского диагноза
• Известные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрель). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями).
  • Разрешены низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  • Антикоагулянтная терапия НМГ в терапевтических дозах разрешена у субъектов без известных метастазов в головной мозг, получающих стабильную дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата, и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью. . Субъекты с кровохарканьем, кровоизлиянием в центральную нервную систему или желудочно-кишечным кровотечением в течение последних 6 месяцев до лечения исключаются.

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт.ст. систолическое или > 100 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию.
    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы.
  • Неконтролируемое серьезное медицинское или психическое заболевание

  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выхода из желудка
    • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы
    • Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы.
  • Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное) в течение 12 недель до первой дозы
  • Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
  • Поражения, вторгающиеся или покрывающие любые крупные кровеносные сосуды

  • Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

    • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости
    • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз
    • Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой (классы B или C по шкале Чайлд-Пью)
• Обширное хирургическое вмешательство (например, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до первой дозы, а после небольшой операции (например, простое иссечение, удаление зуба) — не менее чем за 10 дней до первой дозы. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Базетта (скорректированный QT [QTc]) > 480 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

  • Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTc с абсолютным значением > 480 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалом примерно 3 мин должны быть выполнены в течение 30 мин после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTc. для определения приемлемости
• Беременные или кормящие самки
• Невозможность проглотить таблетки
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
• Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, считающихся вылеченными и не леченных системной терапией.
• Одновременное использование лекарств (особенно тех, которые взаимодействуют с CYP3A417), которые потенциально могут небезопасно взаимодействовать с кабозантинибом, прием которых нельзя отменить или заменить
• Субъекты с саркомой, которая имеет другие определенные методы лечения или биологию, отчетливо отличающиеся от таковых для сарком мягких тканей в целом. Включая, но не ограничиваясь, саркому Юинга, рабдомиосаркому, гастроинтестинальные стромальные опухоли, саркому Капоши, опухоль Вильмса.
• Переливание препарата крови или фактора поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в течение последних 28 дней
• Недавняя инфекция, требующая системного противоинфекционного лечения, которое было завершено = < 14 дней до включения в исследование (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей или инфекции верхних дыхательных путей)