Cabozantinib med strålebehandling til behandling af sarkomer i ekstremiteterne

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonerne skal have en histologisk bekræftet diagnose af sarkomer i ekstremiteterne (som kan omfatte gluteal muskelpåvirkning), for hvilke neoadjuverende strålebehandling efterfulgt af kirurgisk resektion er en planlagt intervention

  • Personer, hvis tarm ikke kan beskyttes fuldstændigt mod stråling på grund af primær tumorplacering (f.eks. proksimal underekstremitet), vil blive udelukket
• Forsøgspersoner skal have en eller flere målbare mållæsioner efter RECIST version (v) 1.1, vurderet via computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)
• På tidspunktet for studietilmelding skal forsøgspersoner have en tumorbyrde, der vurderes at være kirurgisk resektabel
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor i de sidste 28 dage
• Antal hvide blodlegemer >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Blodplader >= 100.000/mm^3 (>=100 GI/L) uden transfusion inden for de sidste 28 dage
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L) uden transfusion inden for de sidste 28 dage
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) =< 3 X øvre normalgrænse (ULN)

• Alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 X øvre normalgrænse (ULN)

  • ALP =< 5 X ULN er tilladt hos forsøgspersoner med dokumenterede knoglemetastaser (kun fase 1)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sygdom =< 3 X ULN)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Serumkreatinin =< 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/sek.) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1

• Han eller ikke-gravide og ikke-ammende hun:

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektiv prævention uden afbrydelse fra påbegyndelse af behandlingen og mens de er i undersøgelsesmedicin og have en negativ serumgraviditetstest (beta-humant choriongonadotropin [B-hCG]) resultat ved screening og acceptere at fortsætte. graviditetstest under undersøgelsen og ved afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. < 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt, såsom implantater, injicerbare præventionsmidler, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine præventionsanordninger, seksuel abstinens eller en vasektomiseret partner
  • Mandlige forsøgspersoner skal praktisere afholdenhed eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen
• Forventet levetid på > 3 måneder, som bestemt af investigator
• Evne til at forstå og underskrive informeret samtykke
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer
• Opløsning til baseline eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 for enhver toksicitet relateret til enhver tidligere behandling (undtagen alopeci)

Ekskluderingskriterier:

• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) til undersøgelsesdiagnosen
• Modtagelse af eventuel forudgående strålebehandling til undersøgelsesdiagnosen
• Kendte metastaser i centralnervesystemet (CNS).

• Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte thrombin- og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) er tilladt
  • Lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH) er tilladt
  • Antikoagulation med terapeutiske doser af LMWH er tilladt hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af LMWH i mindst 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og som ikke har haft nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller tumoren. . Patienter med hæmoptyse, blødning i centralnervesystemet eller gastrointestinal blødning inden for de sidste 6 måneder før behandling er udelukket

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling
    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis.
  • Ukontrolleret alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis
    • Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis
  • Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis
  • Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
  • Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar

  • Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse

    • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud
    • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme
    • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
• Større operation (f.eks. GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før første dosis og fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før første dosis. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede

• Korrigeret QT-interval beregnet ved Bazetts formel (korrigeret QT [QTc]) > 480 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling

  • Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTc med en absolut værdi > 480 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTc vil blive brugt at afgøre berettigelse
• Drægtige eller ammende hunner
• Manglende evne til at sluge tabletter
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne
• Diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, undtagen for overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi
• Samtidig brug af medicin (især dem, der interagerer med CYP3A417), som potentielt interagerer usikkert med cabozantinib, som ikke kan seponeres eller erstattes
• Personer med et sarkom, som har andre, definerede behandlinger eller biologi, der er tydeligt forskellig fra bløddelssarkomer generelt. Inklusive, men ikke begrænset til, Ewings sarkom, rhabdomyosarkom, gastrointestinale stromale tumorer, Kaposis sarkom, Wilms tumor
• Transfusion af blodprodukt eller granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) støttefaktor inden for de sidste 28 dage
• Nylig infektion, der kræver systemisk anti-infektionsbehandling, som blev afsluttet =< 14 dage før indskrivning (bortset fra ukompliceret urinvejsinfektion eller øvre luftvejsinfektion)