Cabozantinib met bestralingstherapie voor de behandeling van sarcomen van de extremiteiten

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van sarcomen van de extremiteiten (waaronder mogelijk betrokkenheid van de bilspier) waarvoor neoadjuvante radiotherapie gevolgd door chirurgische resectie een geplande ingreep is

  • Proefpersonen van wie de darm niet volledig kan worden beschermd tegen blootstelling aan straling vanwege de locatie van de primaire tumor (bijv. proximale onderste extremiteit) worden uitgesloten
• Onderwerpen moeten een of meer meetbare doellaesies hebben volgens RECIST versie (v) 1.1, beoordeeld via computertomografie (CT) scan of magnetische resonantie beeldvorming (MRI)
• Op het moment van deelname aan de studie moeten proefpersonen een tumorlast hebben die chirurgisch reseceerbaar wordt geacht
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor in de afgelopen 28 dagen
• Aantal witte bloedcellen >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (>=100 GI/L) zonder transfusie in de afgelopen 28 dagen
• Hemoglobine >= 9 g/dL (>= 90 g/L) zonder transfusie in de laatste 28 dagen
• Alanine aminotransferase (ALAT), aspartaat aminotransferase (AST) =< 3 X bovengrens van normaal (ULN)

• Alkalische fosfatase (ALP) =< 3 X bovengrens van normaal (ULN)

  • ALP =< 5 X ULN is toegestaan ​​bij proefpersonen met gedocumenteerde botmetastasen (alleen fase 1)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert =< 3 x ULN)
• Serumalbumine >= 2,8 g/dl
• Serumcreatinine =< 2,0 x ULN of berekende creatinineklaring >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Urine-eiwit/creatinineverhouding (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1

• Man of niet-zwangere en niet-borstvoedende vrouw:

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie zonder onderbreking vanaf het begin van de therapie en tijdens de studiemedicatie en een negatieve uitslag van de serumzwangerschapstest (bèta-humaan choriongonadotrofine [B-hCG]) hebben bij de screening en instemmen met doorlopende zwangerschapstesten tijdens de studie en aan het einde van de studiebehandeling. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. < 1% per jaar), mits consistent en correct gebruikt, zoals implantaten, injecties, gecombineerde orale anticonceptiva, sommige intra-uteriene anticonceptiva, seksuele onthouding, of een gesteriliseerde partner
  • Mannelijke proefpersonen moeten onthouding betrachten of ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw in de vruchtbare leeftijd tijdens deelname aan het onderzoek
• Levensverwachting van > 3 maanden, zoals bepaald door de onderzoeker
• Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen
• Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures
• Resolutie naar baseline of =< graad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 voor alle toxiciteiten gerelateerd aan een eerdere behandeling (behalve alopecia)

Uitsluitingscriteria:

• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoekstherapie) voor de onderzoeksdiagnose
• Ontvangst van eventuele eerdere bestralingstherapie voor de onderzoeksdiagnose
• Bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).

• Gelijktijdige antistolling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) is toegestaan
  • Laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan
  • Antistolling met therapeutische doses LMWH is toegestaan ​​bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis LMWH hebben gedurende ten minste 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hebben gehad door het antistollingsregime of de tumor. . Proefpersonen met bloedspuwing, bloeding in het centrale zenuwstelsel of gastro-intestinale bloeding in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de behandeling zijn uitgesloten

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling
    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.
  • Ongecontroleerde ernstige medische of psychiatrische ziekte

  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang
    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis
    • Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis
  • Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis
  • Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte
  • Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten

  • Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan

    • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk
    • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie
    • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
• Grote operatie (bijv. GI-operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand vóór de eerste dosis hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen voor de eerste dosis. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking

• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de formule van Bazett (gecorrigeerde QT [QTc]) > 480 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Opmerking: Als een enkel ECG een QTc laat zien met een absolute waarde > 480 ms, moeten er binnen 30 minuten na het eerste ECG twee extra ECG's worden gemaakt met intervallen van ongeveer 3 minuten en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTc gebruikt. geschiktheid te bepalen
• Zwangere of zogende vrouwtjes
• Onvermogen om tabletten door te slikken
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen
• Diagnose van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld met systemische therapie
• Gelijktijdig gebruik van medicijnen (vooral medicijnen die een interactie aangaan met CYP3A417) die mogelijk een onveilige interactie hebben met cabozantinib en die niet kunnen worden stopgezet of vervangen
• Proefpersonen met een sarcoom waarvoor andere, gedefinieerde behandelingen of biologie bestaan ​​die duidelijk verschillen van die van wekedelensarcomen in het algemeen. Inclusief, maar niet beperkt tot, Ewing-sarcoom, rhabdomyosarcoom, gastro-intestinale stromale tumoren, Kaposi-sarcoom, Wilms-tumor
• Transfusie van bloedproduct of ondersteuningsfactor voor granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) in de afgelopen 28 dagen
• Recente infectie die een systemische anti-infectieuze behandeling vereist die is voltooid =< 14 dagen voorafgaand aan inschrijving (behalve voor ongecompliceerde urineweginfectie of infectie van de bovenste luchtwegen)