Cabozantinib med strålebehandling for behandling av sarkomer i ekstremitetene

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må ha en histologisk bekreftet diagnose av sarkomer i ekstremitetene (som kan inkludere glutealmuskelpåvirkning) der neoadjuvant strålebehandling etterfulgt av kirurgisk reseksjon er en planlagt intervensjon

  • Personer hvis tarm ikke kan beskyttes fullstendig mot stråleeksponering på grunn av primær tumorlokalisering (f.eks. proksimal nedre ekstremitet) vil bli ekskludert
• Forsøkspersonene må ha en eller flere målbare mållesjoner i henhold til RECIST versjon (v) 1.1, vurdert via computertomografi (CT) skanning eller magnetisk resonansavbildning (MRI)
• På tidspunktet for studieopptaket må forsøkspersonene ha en svulstbelastning som vurderes å være kirurgisk resektabel
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor de siste 28 dagene
• Antall hvite blodlegemer >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Blodplater >= 100 000/mm^3 (>=100 GI/L) uten transfusjon de siste 28 dagene
• Hemoglobin >= 9 g/dL (>= 90 g/L) uten transfusjon de siste 28 dagene
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) =< 3 X øvre normalgrense (ULN)

• Alkalisk fosfatase (ALP) =< 3 X øvre normalgrense (ULN)

  • ALP =< 5 X ULN er tillatt hos forsøkspersoner med dokumenterte benmetastaser (kun fase 1)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sykdom =< 3 X ULN)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Serumkreatinin =< 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance >= 30 mL/min (>= 0,5 mL/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1

• Hann eller ikke-gravid og ikke-ammende hunn:

  • Kvinner i fertil alder må godta å bruke svært effektiv prevensjon uten avbrudd fra behandlingsstart og mens de er på studiemedisin og ha en negativ serumgraviditetstest (beta-humant koriongonadotropin [B-hCG]) resultat ved screening og samtykke til pågående. graviditetstesting under studien, og ved slutten av studiebehandlingen. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som resulterer i en lav feilrate (det vil si < 1 % per år), når den brukes konsekvent og riktig, slik som implantater, injiserbare p-piller, kombinerte orale prevensjonsmidler, enkelte intrauterine prevensjonsmidler, seksuell abstinens, eller en vasektomisert partner
  • Mannlige forsøkspersoner må praktisere avholdenhet eller samtykke i å bruke kondom under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder mens de deltar i studien
• Forventet levealder på > 3 måneder, bestemt av etterforskeren
• Evne til å forstå og signere informert samtykke
• Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, laboratorietester og andre studieprosedyrer
• Oppløsning til baseline eller =< grad 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 for enhver toksisitet relatert til tidligere behandling (unntatt alopecia)

Ekskluderingskriterier:

• Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelse) for undersøkelsesdiagnosen
• Mottak av tidligere strålebehandling for undersøkelsesdiagnosen
• Kjente metastaser i sentralnervesystemet (CNS).

• Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin- og faktor Xa-hemmere) eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) er tillatt
  • Lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er tillatt
  • Antikoagulasjon med terapeutiske doser av LMWH er tillatt hos forsøkspersoner uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av LMWH i minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen, og som ikke har hatt noen klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten. . Pasienter med hemoptyse, blødning i sentralnervesystemet eller gastrointestinal blødning i løpet av de siste 6 månedene før behandling er ekskludert

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venøs trombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose.
  • Ukontrollert alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp
    • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose
    • Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose
  • Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose
  • Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
  • Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer

  • Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse

    • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd
    • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose
    • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C)
• Større kirurgi (f.eks. GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 8 uker før første dose av studiebehandlingen. Fullstendig sårheling fra større operasjoner må ha skjedd 1 måned før første dose og fra mindre operasjon (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) minst 10 dager før første dose. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert

• Korrigert QT-intervall beregnet av Bazetts formel (korrigert QT [QTc]) > 480 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

  • Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTc med en absolutt verdi > 480 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTc vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering
• Drektige eller ammende kvinner
• Manglende evne til å svelge tabletter
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene
• Diagnose av en annen malignitet innen 2 år før første dose av studiebehandlingen, bortsett fra overfladiske hudkreft, eller lokaliserte, lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi
• Samtidig bruk av medisiner (spesielt de som interagerer med CYP3A417) som potensielt interagerer usikkert med cabozantinib som ikke kan seponeres eller erstattes
• Personer med et sarkom som har andre, definerte behandlinger eller biologi som er tydelig forskjellig fra bløtvevssarkomer generelt. Inkludert, men ikke begrenset til, Ewings sarkom, rabdomyosarkom, gastrointestinale stromale svulster, Kaposis sarkom, Wilms svulst
• Transfusjon av blodprodukt eller granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) støttefaktor i løpet av de siste 28 dagene
• Nylig infeksjon som krever systemisk anti-infeksjonsbehandling som ble fullført =< 14 dager før innmelding (bortsett fra ukomplisert urinveisinfeksjon eller øvre luftveisinfeksjon)