Cabozantinib con radioterapia per il trattamento dei sarcomi delle estremità

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di sarcomi delle estremità (che possono includere il coinvolgimento dei muscoli glutei) per i quali la radioterapia neoadiuvante seguita da resezione chirurgica è un intervento pianificato

  • Saranno esclusi i soggetti il ​​cui intestino non può essere completamente protetto dall'esposizione alle radiazioni a causa della posizione primaria del tumore (ad esempio, estremità inferiore prossimale)
• I soggetti devono avere una o più lesioni target misurabili secondo RECIST versione (v) 1.1, valutate tramite tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI)
• Al momento dell'arruolamento nello studio, i soggetti devono avere un carico tumorale giudicato resecabile chirurgicamente
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 28 giorni
• Conta dei globuli bianchi >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Piastrine >= 100.000/mm^3 (>=100 GI/L) senza trasfusione negli ultimi 28 giorni
• Emoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L) senza trasfusione negli ultimi 28 giorni
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) = < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)

• Fosfatasi alcalina (ALP) =< 3 X limite superiore della norma (ULN)

  • ALP =< 5 X ULN è consentito in soggetti con metastasi ossee documentate (solo fase 1)
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (per soggetti con malattia di Gilbert =< 3 X ULN)
• Albumina sierica >= 2,8 g/dl
• Creatinina sierica =< 2,0 x ULN o clearance della creatinina calcolata >= 30 mL/min (>= 0,5 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
• Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1

• Maschio o femmina non gravida e che non allatta:

  • Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace senza interruzione dall'inizio della terapia e durante il trattamento con il farmaco in studio e avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero (gonadotropina corionica beta-umana [B-hCG]) allo screening e accettare di continuare test di gravidanza durante lo studio e alla fine del trattamento in studio. Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (vale a dire, < 1% all'anno), se usato in modo coerente e corretto, come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi contraccettivi intrauterini, contraccettivi sessuali astinenza o un partner vasectomizzato
  • I soggetti maschi devono praticare l'astinenza o accettare di usare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio
• Aspettativa di vita > 3 mesi, come determinato dallo sperimentatore
• Capacità di comprendere e firmare il consenso informato
• Disponibilità e capacità di rispettare visite programmate, test di laboratorio e altre procedure di studio
• Risoluzione al basale o =< grado 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 per qualsiasi tossicità correlata a qualsiasi trattamento precedente (tranne l'alopecia)

Criteri di esclusione:

• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale sistemica citotossica, biologica o di altro tipo (inclusa quella sperimentale) per la diagnosi sperimentale
• Ricezione di qualsiasi precedente radioterapia per la diagnosi sperimentale
• Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC).

• Anticoagulanti concomitanti con anticoagulanti orali (ad es. warfarin, inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili).
  • Sono consentite eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio
  • L'anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH è consentita nei soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di LMWH per almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e che non hanno avuto complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante o dal tumore . Sono esclusi i soggetti con emottisi, emorragia del sistema nervoso centrale o emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi prima del trattamento

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi
    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose.
  • Malattia medica o psichiatrica grave incontrollata

  • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose
    • Nota: la completa guarigione di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose
  • Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose
  • Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
  • Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni

  • Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio

    • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce
    • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
    • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
• Chirurgia maggiore (ad es. chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima dose e da un intervento chirurgico minore (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima dose. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili

• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Bazett (QT corretto [QTc]) > 480 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • Nota: se un singolo ECG mostra un QTc con un valore assoluto > 480 ms, devono essere eseguiti due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTc per determinare l'idoneità
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Incapacità di deglutire le compresse
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio
• Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado considerati curati e non trattati con terapia sistemica
• Uso concomitante di farmaci (specialmente quelli che interagiscono con CYP3A417) che potenzialmente interagiscono in modo non sicuro con cabozantinib che non può essere interrotto o sostituito
• Soggetti con un sarcoma che ha altri trattamenti definiti o biologia nettamente diversi da quelli dei sarcomi dei tessuti molli in generale. Compresi, ma non limitati a, sarcoma di Ewing, rabdomiosarcoma, tumori stromali gastrointestinali, sarcoma di Kaposi, tumore di Wilms
• Trasfusione di prodotti sanguigni o fattore di supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) negli ultimi 28 giorni
• Infezione recente che richiede un trattamento antinfettivo sistemico che è stato completato = < 14 giorni prima dell'arruolamento (eccetto per infezione del tratto urinario non complicata o infezione del tratto respiratorio superiore)