Cabozantinib com radioterapia para tratamento de sarcomas de extremidades

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de sarcomas das extremidades (que pode incluir envolvimento do músculo glúteo) para o qual a radioterapia neoadjuvante seguida de ressecção cirúrgica é uma intervenção planejada

  • Indivíduos cujo intestino não pode ser completamente protegido da exposição à radiação devido à localização do tumor primário (por exemplo, membro inferior proximal) serão excluídos
• Os indivíduos devem ter uma ou mais lesões-alvo mensuráveis ​​por RECIST versão (v) 1.1, avaliadas por meio de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI)
• No momento da inscrição no estudo, os indivíduos devem ter uma carga tumoral considerada ressecável cirurgicamente
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/L) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos nos últimos 28 dias
• Contagem de glóbulos brancos >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/L)
• Plaquetas >= 100.000/mm^3 (>=100 GI/L) sem transfusão nos últimos 28 dias
• Hemoglobina >= 9 g/dL (>= 90 g/L) sem transfusão nos últimos 28 dias
• Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) = < 3 X limite superior do normal (LSN)

• Fosfatase alcalina (ALP) =< 3 X limite superior do normal (ULN)

  • ALP =< 5 X LSN é permitido em indivíduos com metástases ósseas documentadas (somente fase 1)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (para indivíduos com doença de Gilbert =< 3 X LSN)
• Albumina sérica >= 2,8 g/dl
• Creatinina sérica =< 2,0 x LSN ou depuração de creatinina calculada >= 30 mL/min (>= 0,5 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

• Homem ou mulher não grávida e não amamentando:

  • As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes sem interrupção desde o início da terapia e durante o tratamento com a medicação do estudo e ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico (beta-gonadotrofina coriônica humana [B-hCG]) na triagem e concordar em continuar testes de gravidez durante o estudo e no final do tratamento do estudo. Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha (isto é, < 1% ao ano), quando usado de forma consistente e correta, como implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos contraceptivos, métodos sexuais abstinência, ou um parceiro vasectomizado
  • Indivíduos do sexo masculino devem praticar abstinência ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo
• Expectativa de vida de > 3 meses, conforme determinado pelo investigador
• Capacidade de entender e assinar o consentimento informado
• Vontade e capacidade de cumprir visitas agendadas, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
• Resolução para a linha de base ou =< grau 1 Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0 para quaisquer toxicidades relacionadas a qualquer tratamento anterior (exceto alopecia)

Critério de exclusão:

• Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) para o diagnóstico investigativo
• Recebimento de qualquer terapia de radiação anterior para o diagnóstico investigacional
• Metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC)

• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina, trombina direta e inibidores do fator Xa) ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • A aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) é permitida
  • Heparinas de baixo peso molecular (HBPM) de baixa dose são permitidas
  • A anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH é permitida em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor . Indivíduos com hemoptise, hemorragia do sistema nervoso central ou hemorragia gastrointestinal nos últimos 6 meses antes do tratamento são excluídos

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose.
  • Doença médica ou psiquiátrica grave descontrolada

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica
    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose
    • Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose
  • Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose
  • Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida
  • Lesões que invadem ou envolvem qualquer vaso sanguíneo importante

  • Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo

    • Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea
    • Hipotireoidismo descompensado/sintomático
    • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia gastrointestinal, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira dose e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações em curso clinicamente relevantes de cirurgia anterior não são elegíveis

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Bazett (QT corrigido [QTc]) > 480 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Nota: Se um único ECG mostrar um QTc com valor absoluto > 480 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTc será usada para determinar a elegibilidade
• Fêmeas grávidas ou lactantes
• Incapacidade de engolir comprimidos
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo
• Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica
• Uso concomitante de medicamentos (especialmente aqueles que interagem com CYP3A417) que potencialmente interagem de forma insegura com cabozantinibe que não pode ser descontinuado ou substituído
• Indivíduos com um sarcoma que tem outros tratamentos definidos ou biologia distintamente diferente dos sarcomas de tecidos moles em geral. Incluindo, mas não limitado a, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, tumores estromais gastrointestinais, sarcoma de Kaposi, tumor de Wilms
• Transfusão de hemoderivados ou fator de suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) nos últimos 28 dias
• Infecção recente requerendo tratamento anti-infeccioso sistêmico que foi concluído = < 14 dias antes da inscrição (exceto para infecção não complicada do trato urinário ou infecção do trato respiratório superior)