Kabozantynib z radioterapią w leczeniu mięsaków kończyn

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie mięsaków kończyn (które może obejmować zajęcie mięśnia pośladkowego), w przypadku których planowana jest radioterapia neoadiuwantowa, po której następuje resekcja chirurgiczna

  • Pacjenci, których jelita nie mogą być całkowicie chronione przed ekspozycją na promieniowanie ze względu na lokalizację guza pierwotnego (np. bliższa część kończyny dolnej) zostaną wykluczeni
• Pacjenci muszą mieć jedną lub więcej mierzalnych zmian docelowych według RECIST w wersji (v) 1.1, ocenionych za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI)
• W momencie włączenia do badania pacjenci muszą mieć masę guza, która została uznana za nadającą się do chirurgicznej resekcji
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (>= 1,5 GI/l) bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 28 dni
• Liczba białych krwinek >= 2500/mm^3 (>= 2,5 GI/l)
• Płytki krwi >= 100 000/mm^3 (>=100 GI/l) bez transfuzji w ciągu ostatnich 28 dni
• Hemoglobina >= 9 g/dl (>= 90 g/l) bez transfuzji w ciągu ostatnich 28 dni
• Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 3 x górna granica normy (GGN)

• Fosfataza alkaliczna (ALP) =< 3 x górna granica normy (GGN)

  • ALP =< 5 X GGN jest dozwolone u pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do kości (tylko faza 1)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (dla pacjentów z chorobą Gilberta =< 3 x GGN)
• Albumina surowicy >= 2,8 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2,0 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min (>= 0,5 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1 mg/mg (=< 113,2 mg/mmol)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

• Samiec lub nieciężarna i niekarmiąca piersią samica:

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji bez przerwy od rozpoczęcia leczenia i podczas przyjmowania badanego leku oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [B-hCG]) podczas badania przesiewowego i zgodzić się na ciągłe test ciążowy w trakcie badania i pod koniec leczenia w ramach badania. Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji definiuje się jako taką, która skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. < 1% rocznie), jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo, na przykład implanty, wstrzyknięcia, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wewnątrzmaciczne wkładki antykoncepcyjne, środki antykoncepcyjne abstynencji lub partnera po wazektomii
  • Mężczyźni muszą przestrzegać abstynencji lub wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące, zgodnie z ustaleniami badacza
• Umiejętność zrozumienia i podpisania świadomej zgody
• Gotowość i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych
• Ustąpienie do stanu wyjściowego lub =< stopień 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5,0 dla wszelkich toksyczności związanych z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem (z wyjątkiem łysienia)

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymanie jakiegokolwiek rodzaju cytotoksycznej, biologicznej lub innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (w tym eksperymentalnej) w celu diagnozy badawczej
• Otrzymanie jakiejkolwiek wcześniejszej radioterapii w celu diagnozy badawczej
• Znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny i czynnika Xa) lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
  • Dozwolone są małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
  • Leczenie przeciwzakrzepowe LMWH w dawkach terapeutycznych jest dozwolone u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę LMWH przez co najmniej 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i u których nie wystąpiły klinicznie istotne powikłania krwotoczne związane ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotworem . Pacjenci z krwiopluciem, krwotokiem do ośrodkowego układu nerwowego lub krwotokiem z przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed leczeniem są wykluczeni

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca Klasa 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 100 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego
    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
  • Niekontrolowana poważna choroba medyczna lub psychiatryczna

  • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki
    • Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej
  • Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki
  • Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej
  • Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne

  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu

    • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości
    • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy
    • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C)
• Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić na 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki, a po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się

• Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Bazetta (skorygowany odstęp QT [QTc]) > 480 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

  • Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTc o wartości bezwzględnej > 480 ms, w ciągu 30 minut po pierwszym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla odstępu QTc zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności
• Samice w ciąży lub karmiące
• Niemożność połknięcia tabletek
• Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku
• Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości, uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią systemową
• Jednoczesne stosowanie leków (zwłaszcza wchodzących w interakcje z CYP3A417), które potencjalnie wchodzą w niebezpieczne interakcje z kabozantynibem, którego nie można odstawić ani zastąpić
• Pacjenci z mięsakiem, który ma inne, określone leczenie lub biologię wyraźnie różniącą się od ogólnie mięsaków tkanek miękkich. W tym między innymi mięsak Ewinga, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, nowotwory podścieliska przewodu pokarmowego, mięsak Kaposiego, guz Wilmsa
• Transfuzja produktu krwiopochodnego lub czynnika wspomagającego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu ostatnich 28 dni
• Niedawna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego, która została zakończona =< 14 dni przed włączeniem (z wyjątkiem niepowikłanej infekcji dróg moczowych lub infekcji górnych dróg oddechowych)