Atezolizumab/Bevacizumab suivi d'une TACE à la demande ou d'un traitement synchrone initial avec TACE et Atezolizumab/Bevacizumab (DEMAND)

Critères d'inclusion clés

1. Consentement éclairé signé du patient
2. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
3. Capacité à se conformer au protocole de l'étude, selon le jugement de l'investigateur
4. Espérance de vie d'au moins 12 semaines
5. CHC avec diagnostic histologiquement confirmé
6. Maladie qui ne se prête pas à une ablation chirurgicale curative et/ou locale mais éligible à la TACE
7. Statut de performance ECOG de 0 ou 1
8. Child-Pugh classe A ou B7
9. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate
10. Test VIH négatif au dépistage

Principaux critères d'exclusion

1. CHC diffus ou présence d'invasion vasculaire ou de propagation extrahépatique ou plus de 7 lésions ou au moins une lésion >= 7 cm
2. Ascite cliniquement pertinente
3. Épanchement pleural incontrôlé ou épanchement péricardique
4. Antécédents ou présence d'encéphalopathie hépatique
5. Co-infection du VHB et du VHC
6. Patients sur une liste de transplantation hépatique.
7. Traitement systémique antérieur du CHC
8. Traitement préalable par TACE ou radiothérapie interne sélective (SIRT)
9. Toute condition représentant une contre-indication au TACE
10. Saignement gastro-intestinal majeur dans les 4 semaines précédant la randomisation, varices non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement.
11. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou d'immunodéficience
12. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
13. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique
14. Tuberculose active
15. Infection sévère nécessitant des antibiotiques dans les 4 semaines précédant la randomisation
16. Maladie cardiovasculaire importante
17. Antécédents de syndrome du QT long congénital ou d'intervalle QT corrigé > 500 ms à l'ECG de dépistage
18. Hypertension artérielle mal contrôlée ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
19. Maladie vasculaire significative, y compris anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique avec 6 mois avant la randomisation
20. Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne ou de perforation gastro-intestinale, ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation.
21. Antécédents ou signes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde. Preuve d'air libre abdominal qui n'est pas expliqué par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
22. Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter, l'ulcère peptique, la diverticulite ou la colite
23. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante
24. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement.
25. Douleur liée à la tumeur incontrôlée. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au moment de l'inscription.
26. Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
27. Antécédents de malignité autre que le CHC, à l'exception des patients sans maladie depuis au moins cinq ans avant l'inscription ou des patients atteints d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité et complètement réséqué, d'un cancer in situ du col de l'utérus, du sein ou de la prostate, cancer de l'utérus stade I
28. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la randomisation) d'acide acétylsalicyclique ou traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol
29. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant la randomisation) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques.
30. Traitement quotidien chronique par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). L'utilisation occasionnelle d'AINS pour le soulagement symptomatique de conditions médicales telles que des maux de tête ou de la fièvre est autorisée.
31. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab
32. Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et antiPD-L1
33. Hypersensibilité à l'atezolizumab ou au bevacizumab ou à l'un des excipients, hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois, hypersensibilité connue aux anticorps humains ou humanisés
34. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant la randomisation

35. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant la randomisation, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

    Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles.

    Les corticostéroïdes inhalés pour la bronchopneumopathie chronique obstructive ou l'asthme bronchique, les suppléments minéralocorticostéroïdes ou les corticostéroïdes à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne sont autorisés.

36. Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation, ou chirurgie abdominale, interventions abdominales ou blessure traumatique abdominale importante dans les 60 jours précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le cours de l'étude ou non-récupération des effets secondaires d'une telle procédure
37. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 3 jours précédant la première dose de bevacizumab
38. Femmes enceintes ou allaitantes
39. Participation à un essai clinique ou à un traitement médicamenteux expérimental dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'essai clinique ou dans un délai de 5 demi-vies des substances administrées dans un essai clinique ou au cours d'un traitement médicamenteux expérimental avant l'inclusion dans l'essai clinique, selon la période la plus longue, ou participation simultanée à un autre essai clinique tout en participant à cet essai clinique.
40. Malade interné en établissement en vertu d'une ordonnance rendue soit par l'autorité judiciaire, soit par l'autorité administrative
41. Patient éventuellement dépendant de l'investigateur, y compris le conjoint, les enfants et les proches parents de tout investigateur