Atezolizumabe/Bevacizumabe seguido por TACE sob demanda ou tratamento síncrono inicial com TACE e Atezolizumabe/Bevacizumabe (DEMAND)

Principais Critérios de Inclusão

1. Consentimento informado assinado pelo paciente
2. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
3. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, de acordo com o julgamento do investigador
4. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
5. CHC com diagnóstico confirmado histologicamente
6. Doença que não é passível de cirurgia curativa e/ou ablação local, mas elegível para TACE
7. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1
8. Child-Pugh classe A ou B7
9. Função hematológica e de órgão-alvo adequada
10. Teste de HIV negativo na triagem

Critérios de Exclusão de Chave

1. CHC difuso ou presença de invasão vascular ou disseminação extra-hepática ou mais de 7 lesões ou pelo menos uma lesão >= 7 cm
2. Ascite clinicamente relevante
3. derrame pleural descontrolado ou derrame pericárdico
4. História ou presença de encefalopatia hepática
5. Coinfecção de HBV e HCV
6. Pacientes em lista de transplante de fígado.
7. Terapia sistêmica prévia para CHC
8. Tratamento prévio com TACE ou tratamento de radiação interna seletiva (SIRT)
9. Qualquer condição que represente uma contraindicação ao TACE
10. Sangramento gastrointestinal maior dentro de 4 semanas antes da randomização, varizes não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento.
11. Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica
12. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
13. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax
14. tuberculose ativa
15. Infecção grave que requer antibióticos dentro de 4 semanas antes da randomização
16. Doença cardiovascular significativa
17. História de síndrome do QT longo congênito ou intervalo QT corrigido >500 ms no ECG de triagem
18. Hipertensão arterial inadequadamente controlada ou história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
19. Doença vascular significativa, incluindo aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica com 6 meses antes da randomização
20. História de fístula abdominal ou traqueoesofágica ou perfuração gastrointestinal, ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da randomização.
21. História ou sinais clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda. Evidência de ar livre abdominal que não é explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
22. História de processo inflamatório intra-abdominal dentro de 6 meses antes da randomização, incluindo, entre outros, úlcera péptica, diverticulite ou colite
23. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa
24. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que contraindique o uso de um medicamento experimental pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
25. Dor não controlada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no momento da inscrição.
26. Ferida grave, não cicatrizada ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
27. História de malignidade que não seja CHC, com exceção de pacientes livres de doença por pelo menos cinco anos antes da inclusão ou pacientes com câncer de pele basocelular ou espinocelular adequadamente tratado e completamente ressecado, câncer in situ cervical, de mama ou de próstata, câncer uterino estágio I
28. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da randomização) de ácido acetilsalicílico ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol
29. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes da randomização) de dose completa de anticoagulantes orais ou parenterais ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos.
30. Tratamento diário crônico com um anti-inflamatório não esteróide (AINE). O uso ocasional de AINEs para o alívio sintomático de condições médicas, como dor de cabeça ou febre, é permitido.
31. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da randomização, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe
32. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e antiPD-L1
33. Hipersensibilidade ao atezolizumabe ou bevacizumabe ou a qualquer um dos excipientes, hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês, hipersensibilidade conhecida a anticorpos humanos ou humanizados
34. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo) antes da randomização

35. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica dentro de 2 semanas antes da randomização, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda em baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis.

    São permitidos corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma brônquica, suplementação de mineralocorticosteroides ou corticosteroides em baixa dose para insuficiência adrenal cortical.

36. Procedimento cirúrgico maior que não para diagnóstico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização, ou cirurgia abdominal, intervenções abdominais ou lesão traumática abdominal significativa dentro de 60 dias antes da randomização ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo ou não recuperação dos efeitos colaterais de qualquer procedimento
37. Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 3 dias antes da primeira dose de bevacizumabe
38. Mulheres grávidas ou amamentando
39. Participação em um ensaio clínico ou tratamento medicamentoso experimental nos 28 dias anteriores à inclusão no ensaio clínico ou em um período de 5 meias-vidas das substâncias administradas em um ensaio clínico ou durante um tratamento medicamentoso experimental antes da inclusão no ensaio clínico, dependendo de qual período é mais longo, ou participação simultânea em outro ensaio clínico enquanto faz parte deste ensaio clínico.
40. Paciente internado em instituição por ordem judicial ou administrativa
41. Paciente possivelmente dependente do investigador, incluindo cônjuge, filhos e parentes próximos de qualquer investigador