Atezolizumab/bevacizumab seguido de TACE a demanda o tratamiento sincrónico inicial con TACE y atezolizumab/bevacizumab (DEMAND)

Criterios clave de inclusión

1. Consentimiento informado firmado por el paciente
2. Edad ≥18 años al momento de firmar el Consentimiento Informado
3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
4. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
5. CHC con diagnóstico histológicamente confirmado
6. Enfermedad que no es susceptible de cirugía curativa y/o ablación local pero elegible para TACE
7. Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1
8. Child-Pugh clase A o B7
9. Función hematológica y de órganos diana adecuada
10. Prueba de VIH negativa en la selección

Criterios clave de exclusión

1. CHC difuso o presencia de invasión vascular o diseminación extrahepática o más de 7 lesiones o al menos una lesión >= 7 cm
2. Ascitis clínicamente relevante
3. Derrame pleural no controlado o derrame pericárdico
4. Antecedentes o presencia de encefalopatía hepática
5. Coinfección de VHB y VHC
6. Pacientes en lista de trasplante hepático.
7. Tratamiento sistémico previo para CHC
8. Tratamiento previo con TACE o radioterapia interna selectiva (SIRT)
9. Cualquier condición que represente una contraindicación para TACE
10. Sangrado gastrointestinal mayor dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, varices no tratadas o tratadas de manera incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado.
11. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia
12. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
13. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección
14. Tuberculosis activa
15. Infección grave que requiere antibióticos dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización
16. Enfermedad cardiovascular importante
17. Antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito o intervalo QT corregido >500 ms en el ECG de selección
18. Hipertensión arterial inadecuadamente controlada o historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
19. Enfermedad vascular significativa, incluido el aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica en los 6 meses anteriores a la aleatorización
20. Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación gastrointestinal, o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
21. Antecedentes o signos clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda. Evidencia de aire libre abdominal que no se explica por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
22. Antecedentes de proceso inflamatorio intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización, incluidos, entre otros, úlcera péptica, diverticulitis o colitis.
23. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa
24. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
25. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable en el momento de la inscripción.
26. Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada
27. Antecedentes de neoplasias malignas que no sean CHC, con la excepción de pacientes que han estado libres de enfermedad durante al menos cinco años antes de la inscripción o pacientes con cáncer de piel de células escamosas o de células basales tratados adecuadamente y completamente resecado, cáncer in situ de cuello uterino, mama o próstata, cáncer de útero en estadio I
28. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la aleatorización) de ácido acetilsalicílico o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol
29. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos a la aleatorización) de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos.
30. Tratamiento crónico diario con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Se permite el uso ocasional de NSAID para el alivio sintomático de condiciones médicas como dolor de cabeza o fiebre.
31. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab
32. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y antiPD-L1
33. Hipersensibilidad a atezolizumab o bevacizumab o a cualquiera de los excipientes, hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino, hipersensibilidad conocida a anticuerpos humanos o humanizados
34. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes de la aleatorización

35. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles.

    Los corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma bronquial, los mineralocorticosteroides suplementarios o las dosis bajas de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal están permitidos.

36. Procedimiento quirúrgico mayor que no sea para diagnóstico, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o lesión traumática abdominal significativa dentro de los 60 días previos a la aleatorización o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio o la falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento
37. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab
38. Hembras embarazadas o lactantes
39. Participación en un ensayo clínico o tratamiento farmacológico experimental dentro de los 28 días anteriores a la inclusión en el ensayo clínico o dentro de un período de 5 semividas de las sustancias administradas en un ensayo clínico o durante un tratamiento farmacológico experimental antes de la inclusión en el ensayo clínico, según cuál sea el período más largo, o la participación simultánea en otro ensayo clínico mientras participa en este ensayo clínico.
40. Paciente internado en una institución en virtud de una orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas
41. Paciente posiblemente dependiente del investigador, incluido el cónyuge, hijos y parientes cercanos de cualquier investigador