Atezolizumab/Bevacizumab seguito da TACE su richiesta o trattamento sincrono iniziale con TACE e Atezolizumab/Bevacizumab (DEMAND)

Criteri chiave di inclusione

1. Consenso informato firmato dal paziente
2. Età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
3. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore
4. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
5. HCC con diagnosi istologicamente confermata
6. Malattia che non è suscettibile di ablazione chirurgica e/o locale curativa ma ammissibile per TACE
7. ECOG Performance Status di 0 o 1
8. Classe Child-Pugh A o B7
9. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali
10. Test HIV negativo allo screening

Criteri chiave di esclusione

1. HCC diffuso o presenza di invasione vascolare o diffusione extraepatica o più di 7 lesioni o almeno una lesione >= 7 cm
2. Ascite clinicamente rilevante
3. Versamento pleurico incontrollato o versamento pericardico
4. Storia o presenza di encefalopatia epatica
5. Co-infezione da HBV e HCV
6. Pazienti in una lista di trapianti di fegato.
7. Precedente terapia sistemica per HCC
8. Precedente trattamento con TACE o radioterapia interna selettiva (SIRT)
9. Qualsiasi condizione che rappresenti una controindicazione alla TACE
10. Sanguinamento gastrointestinale maggiore nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento.
11. Attivo o storia di malattia autoimmune o immunodeficienza
12. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
13. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace
14. Tubercolosi attiva
15. Infezione grave che richiede antibiotici entro 4 settimane prima della randomizzazione
16. Malattia cardiovascolare significativa
17. Storia di sindrome del QT lungo congenita o intervallo QT corretto >500 ms all'ECG di screening
18. Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata o precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
19. Malattia vascolare significativa incluso aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica con 6 mesi prima della randomizzazione
20. Storia di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
21. Anamnesi o segni clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino. Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente
22. Storia di processo infiammatorio intra-addominale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, inclusi ma non limitati a ulcera peptica, diverticolite o colite
23. Evidenza di diatesi emorragica o significativa coagulopatia
24. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
25. Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile al momento dell'arruolamento.
26. Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
27. Storia di neoplasie diverse dall'HCC, ad eccezione dei pazienti che erano liberi da malattia da almeno cinque anni prima dell'arruolamento o dei pazienti con carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato e completamente asportato, carcinoma in situ del collo dell'utero, della mammella o della prostata, cancro uterino stadio I
28. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla randomizzazione) di acido acetilsalicilico o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo
29. Uso attuale o recente (nei 10 giorni precedenti la randomizzazione) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico.
30. Trattamento giornaliero cronico con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). È consentito l'uso occasionale di FANS per il sollievo sintomatico di condizioni mediche come mal di testa o febbre.
31. Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab
32. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e antiPD-L1
33. Ipersensibilità ad atezolizumab o bevacizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti, ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese, ipersensibilità nota agli anticorpi umani o umanizzati
34. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della randomizzazione

35. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei.

    Sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma bronchiale, mineralcorticosteroidi supplementari o corticosteroidi a basso dosaggio per insufficienza surrenalica.

36. Procedura chirurgica maggiore diversa da diagnosi, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione, o chirurgia addominale, interventi addominali o lesione traumatica addominale significativa entro 60 giorni prima della randomizzazione o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale procedura
37. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 3 giorni prima della prima dose di bevacizumab
38. Donne incinte o che allattano
39. Partecipazione a una sperimentazione clinica o a un trattamento farmacologico sperimentale entro 28 giorni prima dell'inclusione nella sperimentazione clinica o entro un periodo di 5 emivite delle sostanze somministrate in una sperimentazione clinica o durante un trattamento farmacologico sperimentale prima dell'inclusione nella sperimentazione clinica, a seconda di quale periodo è più lungo, o la partecipazione simultanea a un'altra sperimentazione clinica durante la partecipazione a questa sperimentazione clinica.
40. Paziente ricoverato in istituto in forza di provvedimento dell'autorità giudiziaria o amministrativa
41. Paziente possibilmente dipendente dallo sperimentatore, inclusi il coniuge, i figli e i parenti stretti di qualsiasi investigatore