Étude pour explorer l'effet de la dapagliflozine et du stress chez les sujets adolescents et adultes atteints de diabète de type 1 (DT1) (Dapa-Stress)
Une étude pilote de phase 1 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et monocentrique pour explorer l'effet de la DAPAglifozine et du stress (i.v. ACTH) sur le développement de l'ACD après le sevrage de l'insuline chez les sujets adolescents et adultes atteints de DT1
Le diabète de type 1 se caractérise par un manque absolu d'insuline causé par la destruction auto-immune des cellules ß. À la recherche de différentes approches thérapeutiques, au-delà de l'administration d'inhibiteurs de l'insuline SGLT (SGLT = cotransporteur sodium-glucose) comme la dapagliflozine, une option prometteuse pour éviter les excursions hyperglycémiques qui sont à l'origine de la variabilité glycémique par excrétion rénale excessive de glucose sans administration de supplément insuline. Mais une ACD euglycémique a également été rapportée au cours d'un traitement d'appoint par le SGLT2 à l'insuline dans le DT1 et des études mécanistes ont été demandées.
Le rôle de l'hyperglucagonémie induite par la dapagliflozine et du stress/infection précipitant l'ACD euglycémique dans cette situation n'est pas clair.
Ainsi, le but de cette étude pilote est de collecter des données cliniques sur le développement de l'ACD après le sevrage de l'insuline avec la dapagliflozine par rapport au placebo et l'effet supplémentaire d'une dose unique de 4 mg/kg i.v. L'ACTH comme médiateur du stress.
Le premier objectif est d'étudier le délai d'ACD (défini comme bicarbonate <19 mmol/l) après l'arrêt de l'insuline pendant le traitement avec une dose quotidienne unique stable de 5 jours de 10 mg de dapagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 1.
De plus, il convient d'évaluer l'effet supplémentaire du stress, modélisé par une injection unique d'ACTH sur le développement de l'ACD pendant le traitement par la dapagliflozine.
Nous voulons également savoir si la dapagliflozine influence les niveaux de glucagon pendant le sevrage de l'insuline et comment cela est associé à l'évolution temporelle du développement de l'ACD.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le but de l'essai Dapastress est d'évaluer si certains paramètres métaboliques peuvent être identifiés comme un marqueur précoce ou un contributeur au développement d'un déséquilibre métabolique cétonique. Comme le "fond" hormonal est complètement différent chez les adolescents pubères par rapport aux adultes (en particulier les hormones anti-insuline comme l'hormone de croissance, le glucagon).
Environ 20 sujets de 18 à 45 ans seront sélectionnés afin de randomiser 16 patients, où le stress et la Dapagliflozine (ou le placebo correspondant) seront administrés indépendamment.
L'essai consistera en 14 visites : une visite de dépistage (Visite 1), 4 visites complexes de nuit (Visite 2 à Visite 13), y compris des visites téléphoniques et une visite de suivi (Visite 14). De plus, une visite d'information aura lieu avant la visite de dépistage afin d'obtenir le consentement éclairé du patient. Le dépistage aura lieu 2 à 21 jours avant la visite 2. La visite de suivi aura lieu 5 à 21 jours après la fin de la visite 13. Les visites nocturnes seront séparées par une période de sevrage (5 à 30 jours entre la fin de chaque complexe de visite et le début du complexe suivant) au cours de laquelle les sujets reprendront leur traitement normal à l'insuline. Chaque visite téléphonique aura lieu 3 à 5 jours après la fin des visites nocturnes.
La durée totale prévue de l'essai est de 58 à 100 jours par sujet (visites reprogrammées exclues). Chaque sujet sera randomisé pour une séquence de traitement unique (1:1:1:1).
Seq 1 : A D B C Seq 2 : B A C D Seq 3 : C B D A Seq 4 : D C A B (par ex. A Dapa-Stress, B Dapa-Stress Placebo, C Stress Placebo, D Stress Placebo-Placebo)
Après la randomisation, les patients recevront Dapagliflozine/placebo pour 5 doses quotidiennes uniques. Pendant les visites nocturnes, le contrôle métabolique sera réalisé par une variable i.v. Perfusion d'insuline humaine par une pompe à perfusion. La procédure sera utilisée afin de viser et de maintenir une glycémie entre 70 et 180 mg/dl. Le schéma posologique de la perfusion de liquide et de l'insuline dépendra du poids corporel et de la glycémie. Vers 03h00 du matin, la glycémie doit se situer dans la plage cible. Ensuite, la perfusion d'insuline sera suspendue. Le matin, la dernière dose du médicament à l'étude (dapagliflozine/placebo) et la dose unique de stress (ACTH ou placebo) seront administrées. Au cours de la phase de stress maintenant commencée, des échantillons de sang pour la détermination des panneaux métaboliques, l'analyse des gaz sanguins, le glucose et la cétone seront prélevés toutes les heures et les signes vitaux testés. 12 heures après l'administration de stress (ACTH ou placebo), les patients reprendront leur CSII et seront renvoyés lorsqu'ils seront bien sur le jugement de l'investigateur.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Lower Saxony
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Hanover, Lower Saxony, Allemagne, 30173
- Kinder- und Jugendkrankenhaus AUF DER BULT
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Fourniture du consentement éclairé du participant et de tous les représentants légaux avant toute procédure spécifique à l'étude
- Âge : Femme et/ou homme âgé de plus de 18 ans
- Le sujet doit avoir un diabète de type 1 (tel que diagnostiqué cliniquement) ≥ 12 mois
- HbA1c <10 %
- Utilisation d'insuline avec une dose quotidienne moyenne comprise entre 0,6 et 2,0 U/kg administrée par pompe à insuline (CSII)
- IMC 23,0 à 35,0 kg/m2 poids minimum de 50 kg
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse tout au long de l'étude, à en juger par l'investigateur
- WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage ainsi que des tests d'urine négatifs lors des visites de suivi
- Les femmes ne doivent pas allaiter
Critère d'exclusion:
Exclusions de maladies cibles
- Antécédents de DT2 (diabète de type 2), de diabète de la maturité chez les jeunes (MODY), de chirurgie pancréatique ou de pancréatite chronique
- Toute utilisation d'agents hypoglycémiants oraux dans les 2 semaines précédant la visite de dépistage
- Antécédents d'acidocétose diabétique (ACD) dans les 12 semaines précédant la visite de dépistage
- Antécédents de diabète insipide
- Antécédents d'hospitalisation pour contrôle glycémique (hyperglycémie ou hypoglycémie) dans les 3 mois précédant la visite de dépistage
Épisodes fréquents d'hypoglycémie tels que définis par plus d'un épisode nécessitant une assistance, des soins d'urgence (ambulanciers paramédicaux ou soins en salle d'urgence) ou une thérapie au glucagon (chez les enfants définis comme une crise ou une perte de conscience), ou plus de 2 épisodes inexpliqués d'hypoglycémie symptomatique dans les 3 mois avant la visite de dépistage.
Un événement inexpliqué est défini comme un événement qui ne peut être expliqué par des circonstances telles que l'alimentation (par ex. repas manqué), exercice intense, erreur dans le dosage de l'insuline, etc.
- Inconscience hypoglycémique
- Antécédents de maladie d'Addison ou d'insuffisance surrénalienne chronique
Résultats des tests physiques et de laboratoire
- Peptide C aléatoire > 0,5 nmol/l
- Aspartate aminotransférase (AST) > 2X Limite supérieure de la normale (LSN)
- Alanine aminotransférase (ALT) > 2X LSN
- Bilirubine totale sérique > 2X LSN (sauf maladie de Gilbert connue)
- Créatine kinase (CK) > 3X LSN
- GFR estimé (eGFR) par la formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) ≤ 60 ml/min/1,73 m2. La fonction rénale, eGFR, sera estimée par le MDRD abrégé, en utilisant des mesures de laboratoire de la créatinine sérique recueillies lors du dépistage
- Hémoglobine ≤ 11,0 g/dl (110 g/l) pour les hommes ; hémoglobine ≤10,0 g/dl (100 g/L) pour les femmes.
- Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps anti-virus de l'hépatite C ou le VIH dans les antécédents du patient.
- T4 libre anormale Remarque : une valeur anormale de TSH lors du dépistage sera évaluée plus avant pour la T4 libre. Les sujets présentant des valeurs de T4 libre anormales seront exclus. Un nouveau test unique peut être autorisé, tel que déterminé par l'investigateur, après un minimum de 6 semaines suivant l'ajustement du traitement hormonal substitutif thyroïdien chez le sujet qui a déjà reçu un diagnostic de trouble thyroïdien et qui reçoit actuellement un traitement substitutif thyroïdien. De tels cas doivent être discutés avec le commanditaire avant de refaire le test. Le sujet doit avoir toutes les procédures de dépistage et les évaluations de laboratoire effectuées dans le cadre de ce nouveau test, et toutes celles-ci doivent répondre aux critères d'éligibilité à l'inscription. Le numéro du sujet restera cependant le même que celui attribué initialement.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Dapagliflozine - Stress
Administration de 10 mg de dapagliflozine par voie orale pendant 5 jours et une injection i.v.
administration de 250µg d'ACTH (Synacthen)
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une fois par jour pendant 5 jours
Autres noms:
dose unique après la dernière administration du médicament expérimental
Autres noms:
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Expérimental: Dapagliflozine et stress placebo
Administration de 10 mg de dapagliflozine par voie orale pendant 5 jours et une injection i.v.
administration de Synacthen correspondant au placebo
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une fois par jour pendant 5 jours
Autres noms:
dose unique après la dernière administration du médicament expérimental
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo Dapagliflozine et stress
Administration d'un placebo par voie orale pendant 5 jours identique à la dapagliflozine et un i.v.
administration de 250µg d'ACTH (Synacthen)
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dose unique après la dernière administration du médicament expérimental
Autres noms:
une fois par jour pendant 5 jours
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo Dapagliflozine et stress placebo
Administration d'un placebo par voie orale pendant 5 jours identique à la dapagliflozine et un i.v.
administration de Synacthen correspondant au placebo
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dose unique après la dernière administration du médicament expérimental
Autres noms:
une fois par jour pendant 5 jours
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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temps de développement de DKA
Délai: 12 heures
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temps entre le sevrage de l'insuline et le développement de l'ACD (défini comme HCO3 -< 19 mmol/L)
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12 heures
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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temps de diminution du niveau de ph
Délai: 12 heures
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temps entre le retrait de l'insuline et la diminution du pH < 7,30
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12 heures
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Torben Biester, MD, Kinderkrankenhaus Auf der Bult
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système endocrinien
- Maladies métaboliques
- Maladies auto-immunes
- Maladies du système immunitaire
- Troubles du métabolisme du glucose
- Diabète sucré
- Complications du diabète
- Déséquilibre acido-basique
- Acidose
- Diabète sucré, type 1
- Cétose
- Acidocétose diabétique
- Inhibiteurs du transporteur sodium-glucose 2
- Effets physiologiques des drogues
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Agents hypoglycémiants
- Dapagliflozine
Autres numéros d'identification d'étude
- ESR-17-13152
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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