Immunothérapie combinée à la thérapie Y-90 SIRT dans le cancer des voies biliaires intrahépatiques (BTC) à un stade avancé

Critère d'intégration:

1. Consentement écrit pleinement informé et autorisation requise localement (Union européenne [UE] : Règlement général sur la confidentialité des données (RGPD)) obtenus du patient avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
2. Âge ≥ 18 ans.

3. Diagnostic histologiquement documenté de BTC intrahépatique localement avancé OU limité, ne se prêtant pas à un traitement curatif (résection tumorale ou ablation), spécifié comme suit :

   • Tumeur confinée au foie ou

   • En cas de présence de lésions extrahépatiques, la métastase doit être stable ET d'étendue limitée* ET le patient doit bénéficier d'un bénéfice potentiel de sa participation à l'étude par rapport à la thérapie systémique standard selon l'évaluation du comité local des tumeurs.

     *L'étendue limitée est définie dans ce protocole comme la présence de

     • SOIT ≤3 ganglions lymphatiques extrahépatiques malins (diamètre petit axe ≥3cm)
     • OU lésions métastatiques dans un organe autre que le foie (si une seule lésion est présente, le diamètre DOIT être < 3 cm ; s'il y a jusqu'à 3 lésions dans un organe, chaque lésion DOIT être ≤ 1 cm).
     • La présence de métastases péritonéales ou cérébrales exclut les patients de la participation à l'étude (voir critère d'exclusion n° 4)
   • Le tissu tumoral (bloc ou au moins 4 lames) est disponible pour la recherche translationnelle.

4. Les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie peuvent être inscrits si UN des critères suivants est rempli :

   • Capécitabine ou gemcitabine+cisplatine en situation adjuvante
   • Maladie évolutive expérimentée sous traitement gemcitabine + cisplatine dans le cadre avancé
   • Maladie stable après 3 mois de traitement gemcitabine+cisplatine

5. A été considéré comme candidat à la thérapie standard de soins Y-90 SIRT par décision de l'investigateur et après consultation préalable avec le comité des tumeurs si disponible sur le site et ne présente pas de contre-indications à la SIRT.

   Les contre-indications à la SIRT seraient

   • charge tumorale hépatique > 50%
   • tout dépôt gastro-intestinal qui ne peut pas être corrigé par des techniques angiographiques
   • bilirubine sérique irréversiblement élevée
   • insuffisance rénale
   • augmentation de la fraction de shunt pulmonaire pouvant délivrer > 16,5 mCi aux poumons
   • ulcération gastro-intestinale
   • dysfonction hépatique
   • complications biliaires
   • hypertension portale
   • lésions vasculaires et lymphopénie.
6. Statut de performance (PS) ≤ 1 (échelle ECOG).
7. Poids corporel > 30 kg
8. Au moins un site mesurable de la maladie tel que défini par les critères RECIST 1.1.
9. Moelle osseuse et fonction rénale adéquates
10. Fonction hépatique adéquate (avec pose d'un stent pour toute obstruction, si nécessaire)
11. Les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début de l'essai.
12. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale.
13. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites à l'hôpital pour le traitement et les visites et examens de suivi programmés.
14. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

15. Si le patient a une infection concomitante par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC), répond aux critères suivants :

    • Les patients infectés par le VHB ou le VHC doivent être surveillés pour les niveaux viraux pendant la participation à l'étude.
    • Les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) détectable ou un ADN du VHB détectable doivent avoir un ADN du VHB < 100 UI/ml et doivent être pris en charge conformément aux directives de traitement locales.

Les sujets contrôlés (traités) atteints d'hépatite B seront autorisés s'ils ont commencé le traitement au moment de l'inscription à l'étude au plus tard et si le traitement est poursuivi pendant la participation à l'étude et pendant ≥ 6 mois après la fin du traitement de l'étude.

- Les patients VHC avec BTC avancé ne sont généralement pas traités pour leur infection par le VHC. Cependant, les patients traités pour le VHC sont considérés comme pouvant être inclus si le traitement antiviral a été terminé ≥ 30 jours avant la première administration du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle), ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
2. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental dans les 21 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
3. Immunothérapie antérieure ou utilisation d'autres agents expérimentaux, y compris un traitement antérieur avec un anti-récepteur de mort programmée-1 (PD-1), un ligand-1 anti-mort programmée-1 (PD-L1), un anti-PD-L2 ou un anti -anticorps anti-4 anti-lymphocytes T cytotoxiques (anti-CTLA-4), vaccins thérapeutiques contre le cancer.
4. Présence de carcinose péritonéale ou de métastases cérébrales.
5. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
6. Toute chimiothérapie concomitante, produit expérimental (IP), thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (p. ex., hormonothérapie substitutive) est acceptable.
7. Traitement de radiothérapie antérieur avant la première dose de tout médicament à l'étude.
8. Chirurgie majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude ; les patients doivent avoir récupéré des effets de toute intervention chirurgicale majeure. Remarque : Chirurgie locale non majeure à visée palliative (p. chirurgie des lésions isolées, drainage biliaire percutané ou stenting biliaire) est acceptable.
9. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par ex. colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], maladie cœliaque, lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite].
10. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, des troubles gastro-intestinaux actifs graves, non contrôlés, associés à une diarrhée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
11. Antécédents de pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou patients atteints de pneumonite de grade ≥ 2.

12. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

    • Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
13. Antécédents de carcinose leptoméningée
14. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une tomodensitométrie/IRM du cerveau avant l'entrée dans l'étude.
15. Antécédents d'immunodéficience primaire active
16. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
17. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs) ou co-infection active hépatite B/hépatite C .
18. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab.
19. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif très efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de durvalumab.
20. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des IMP ou à l'un des constituants du produit.
21. Toute condition médicale coexistante qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du patient à l'étude.
22. Patient qui a été incarcéré ou institutionnalisé involontairement par décision de justice ou par les autorités § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
23. Les patients qui ne peuvent pas donner leur consentement parce qu'ils ne comprennent pas la nature, la signification et les implications de l'essai clinique et ne peuvent donc pas former une intention rationnelle à la lumière des faits [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].
24. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première administration de l'un des IMP et sans qu'il soit nécessaire de recevoir des vaccins vivants atténués pendant la conduite de l'étude et jusqu'à 30 jours après la fin du traitement par Durvalumab ou 90 jours après la fin du traitement par Tremelimumab respectivement .