Imunoterapia combinada com terapia Y-90 SIRT em estágio avançado de câncer intra-hepático do trato biliar (BTC)

Critério de inclusão:

1. Consentimento por escrito totalmente informado e autorização exigida localmente (União Europeia [UE]: Regulamento Geral de Privacidade de Dados (GDPR)) obtidos do paciente antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Idade ≥ 18 anos.

3. Diagnóstico documentado histologicamente de BTC intra-hepático localmente avançado OU limitado, não passível de tratamento curativo (ressecção ou ablação do tumor), especificado como

   • Tumor confinado ao fígado ou

   • Em caso de presença de lesões extra-hepáticas, a metástase deve ser estável E de extensão limitada* E o paciente deve ter um benefício potencial da participação no estudo em comparação com a terapia sistêmica padrão de cuidados de acordo com a avaliação do conselho local do tumor.

     *A extensão limitada é definida neste protocolo como a presença de

     • OU ≤3 linfonodos extra-hepáticos malignos (diâmetro do eixo curto ≥3cm)
     • OU lesões metastáticas em um órgão diferente do fígado (se apenas uma lesão estiver presente, o diâmetro DEVE ser < 3 cm; se até 3 lesões em um órgão, cada lesão DEVE ser ≤ 1 cm).
     • A presença de metástase peritoneal ou cerebral exclui os pacientes da participação no estudo (consulte o critério de exclusão nº 4)
   • O tecido tumoral (bloco ou pelo menos 4 lâminas) está disponível para pesquisa translacional.

4. Pacientes com quimioterapia anterior podem ser inscritos se UM dos seguintes critérios for atendido:

   • Capecitabina ou gemcitabina+cisplatina no cenário adjuvante
   • Doença progressiva experiente sob terapia com gemcitabina+cisplatina no cenário avançado
   • Doença estável após 3 meses de tratamento com gencitabina+cisplatina

5. Foi considerado candidato à terapia padrão de atendimento Y-90 SIRT por decisão do investigador e após consulta prévia com o conselho de tumores, se disponível no local, e não apresenta contra-indicações contra SIRT.

   As contra-indicações contra a SIRT seriam

   • carga tumoral hepática > 50%
   • qualquer depósito gastrointestinal que não possa ser corrigido por técnicas angiográficas
   • bilirrubina sérica irreversivelmente elevada
   • insuficiência renal
   • aumento da fração de shunt pulmonar sendo capaz de fornecer > 16,5 mCi para os pulmões
   • ulceração gastrointestinal
   • disfunção hepática
   • complicações biliares
   • hipertensão portal
   • lesão vascular e linfopenia.
6. Estado de desempenho (PS) ≤ 1 (escala ECOG).
7. Peso corporal >30 kg
8. Pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos critérios RECIST 1.1.
9. Medula óssea e função renal adequadas
10. Função hepática adequada (com stent para qualquer obstrução, se necessário)
11. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo.
12. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa.
13. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas hospitalares para tratamento e consultas de acompanhamento e exames agendados.
14. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

15. Se o paciente tiver infecção concomitante pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV), atende aos seguintes critérios:

    • Pacientes com infecção por HBV ou HCV devem ser monitorados quanto aos níveis virais durante a participação no estudo.
    • Pacientes com antígeno de superfície de hepatite B detectável (HBsAg) ou HBV DNA detectável devem ter HBV DNA < 100 UI/ml e devem ser tratados de acordo com as diretrizes locais de tratamento.

Indivíduos com hepatite B controlados (tratados) serão permitidos se iniciarem o tratamento no momento da inscrição no estudo o mais tardar e o tratamento for continuado durante a participação no estudo e por ≥ 6 meses após o término do tratamento do estudo.

- Pacientes com HCV com BTC avançado geralmente não são tratados para sua infecção por HCV. No entanto, os pacientes tratados para HCV são considerados adequados para inclusão se a terapia antiviral tiver sido concluída ≥ 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
2. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental dentro de 21 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Imunoterapia prévia ou uso de outros agentes em investigação, incluindo tratamento prévio com um anti-receptor de morte programada-1 (PD-1), anti-morte programada-1 ligante-1 (PD-L1), anti-PD-L2 ou anti -anticorpo antígeno-4 (anti-CTLA-4) associado a linfócitos T citotóxicos, vacinas terapêuticas contra o câncer.
4. Presença de carcinomatose peritoneal ou metástases cerebrais.
5. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
6. Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental (IP), biológico ou terapia hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
7. Tratamento prévio de radioterapia antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo.
8. Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo; os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos de qualquer cirurgia de grande porte. Nota: Cirurgia local não importante para intenção paliativa (p. cirurgia de lesões isoladas, drenagem biliar percutânea ou implante de stent biliar) é aceitável.
9. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [p. colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte].
10. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, entre outros, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, condições gastrointestinais ativas e descontroladas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
11. História de pneumonite não infecciosa que requer esteróides ou pacientes com pneumonite de Grau ≥ 2.

12. História de outra malignidade primária, exceto por:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
13. História de carcinomatose leptomeníngea
14. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma TC/RM do cérebro antes de entrar no estudo.
15. História de imunodeficiência primária ativa
16. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
17. Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos) ou co-infecção ativa por hepatite B/hepatite C .
18. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe.
19. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade altamente eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose de durvalumabe.
20. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos IMPs ou qualquer um dos constituintes do produto.
21. Qualquer condição médica coexistente que, no julgamento do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do paciente no estudo.
22. Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AM.
23. Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e, portanto, não podem formar uma intenção racional à luz dos fatos [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].
24. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira administração de qualquer um dos IMPs e sem necessidade de receber nenhuma vacina viva atenuada durante a condução do estudo e por até 30 dias após o término do tratamento com Durvalumabe ou 90 dias após o término do tratamento com Tremelimumabe, respectivamente .