Immuntherapie in Kombination mit Y-90-SIRT-Therapie bei intrahepatischem Gallengangskrebs (BTC) im fortgeschrittenen Stadium

Einschlusskriterien:

1. Vollständig informierte schriftliche Zustimmung und lokal erforderliche Autorisierung (Europäische Union [EU]: Allgemeine Datenschutzverordnung (DSGVO)) vom Patienten eingeholt, bevor protokollbezogene Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, durchgeführt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre.

3. Histologisch dokumentierte Diagnose von lokal fortgeschrittenem ODER begrenzt metasiertem intrahepatischem BTC, das einer kurativen Behandlung (Tumorresektion oder -ablation) nicht zugänglich ist, spezifiziert als

   • Tumor auf die Leber beschränkt oder

   • Im Falle von extrahepatischen Läsionen muss die Metastasierung stabil UND von begrenztem Ausmaß* sein UND der Patient muss einen potenziellen Nutzen aus der Studienteilnahme im Vergleich zur systemischen Standardtherapie gemäß der Bewertung des lokalen Tumorgremiums haben.

     *Eingeschränktes Ausmaß wird in diesem Protokoll als Vorhandensein von definiert

     • ENTWEDER ≤ 3 maligne extrahepatische Lymphknoten (Durchmesser der kurzen Achse ≥ 3 cm)
     • ODER metastatische Läsionen in einem anderen Organ als der Leber (wenn nur eine einzelne Läsion vorhanden ist, MUSS der Durchmesser < 3 cm sein; wenn bis zu 3 Läsionen in einem Organ vorhanden sind, MUSS jede Läsion ≤ 1 cm sein).
     • Das Vorhandensein von Peritoneal- oder Hirnmetastasen schließt Patienten von der Studienteilnahme aus (siehe Ausschlusskriterium Nr. 4)
   • Tumorgewebe (Block oder mindestens 4 Objektträger) steht für die translationale Forschung zur Verfügung.

4. Patienten mit vorheriger Chemotherapie können aufgenommen werden, wenn EINES der folgenden Kriterien erfüllt ist:

   • Capecitabin oder Gemcitabin+Cisplatin im adjuvanten Setting
   • Fortschreitende Erkrankung unter Gemcitabin+Cisplatin-Therapie im fortgeschrittenen Setting
   • Stabile Erkrankung nach 3 Monaten Gemcitabin+Cisplatin-Behandlung

5. Wurde gemäß der Entscheidung des Prüfarztes und nach vorheriger Rücksprache mit dem Tumorboard, sofern vor Ort verfügbar, als Kandidat für die standardmäßige Y-90-SIRT-Therapie angesehen und weist keine Kontraindikationen gegen SIRT auf.

   Kontraindikationen gegen SIRT wären

   • Lebertumorlast > 50 %
   • jede gastrointestinale Ablagerung, die nicht durch angiographische Techniken korrigiert werden kann
   • irreversibel erhöhtes Serumbilirubin
   • Niereninsuffizienz
   • erhöhte pulmonale Shuntfraktion, die in der Lage ist, > 16,5 mCi an die Lunge abzugeben
   • Magen-Darm-Geschwüre
   • Leberfunktionsstörung
   • biliäre Komplikationen
   • portale Hypertonie
   • Gefäßverletzung und Lymphopenie.
6. Leistungsstatus (PS) ≤ 1 (ECOG-Skala).
7. Körpergewicht > 30 kg
8. Mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß den Kriterien von RECIST 1.1.
9. Ausreichende Knochenmark- und Nierenfunktion
10. Ausreichende Leberfunktion (ggf. mit Stenting bei Obstruktion)
11. Weibliche Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.
12. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.
13. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Krankenhausbesuchen zur Behandlung und geplanten Nachsorgebesuchen und Untersuchungen.
14. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.

15. Wenn der Patient gleichzeitig eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) hat, erfüllt er die folgenden Kriterien:

    • Patienten mit einer HBV- oder HCV-Infektion sollten während der Studienteilnahme auf Viruswerte überwacht werden.
    • Patienten mit nachweisbarem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder nachweisbarer HBV-DNA sollten einen HBV-DNA-Wert < 100 IE/ml aufweisen und gemäß den lokalen Behandlungsrichtlinien behandelt werden.

Kontrollierte (behandelte) Hepatitis-B-Patienten werden zugelassen, wenn sie die Behandlung spätestens zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie begonnen haben und die Behandlung während der Studienteilnahme und für ≥ 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung fortgesetzt wird.

- HCV-Patienten mit fortgeschrittenem BTC werden meist nicht wegen ihrer HCV-Infektion behandelt. Patienten, die wegen HCV behandelt wurden, werden jedoch als geeignet für die Aufnahme erachtet, wenn die antivirale Therapie ≥ 30 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie, oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Vorherige Immuntherapie oder Verwendung anderer Prüfsubstanzen, einschließlich vorheriger Behandlung mit einem Anti-Programmed Death-Rezeptor-1 (PD-1), Anti-Programmed Death-1-Ligand-1 (PD-L1), Anti-PD-L2 oder Anti -zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Antigen-4 (Anti-CTLA-4)-Antikörper, therapeutische Krebsimpfstoffe.
4. Vorliegen einer Peritonealkarzinose oder Hirnmetastasen.
5. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
6. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat (IP), biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
7. Vorherige Strahlentherapiebehandlung vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments.
8. Größere Operation (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie; Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben. Hinweis: Lokale, nicht größere Operationen in palliativer Absicht (z. Operation isolierter Läsionen, perkutane biliäre Drainage oder biliäres Stenting) ist akzeptabel.
9. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], Zöliakie, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis].
10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schwere aktive, unkontrollierte Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
11. Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erfordert, oder Patienten mit Pneumonitis Grad ≥ 2.

12. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
13. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
14. Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks. Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine CT/MRT des Gehirns durchgeführt werden.
15. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
16. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
17. Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst) oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV-1/2-Antikörper) oder aktive Hepatitis-B/Hepatitis-C-Koinfektion .
18. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab.
19. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis anzuwenden.
20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der IMPs oder einen der Bestandteile des Produkts.
21. Jede gleichzeitig bestehende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an der Studie verbundene Risiko wesentlich erhöht.
22. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig eingewiesen wurde § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4AMG.
23. Patienten, die nicht einwilligungsfähig sind, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und sich daher im Lichte der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG].
24. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung eines der IMPs und ohne Notwendigkeit, attenuierte Lebendimpfstoffe während der Studiendurchführung und bis zu 30 Tage nach Ende der Durvalumab-Behandlung bzw. 90 Tage nach Ende der Tremelimumab-Behandlung zu erhalten .