Immunotherapie gecombineerd met Y-90 SIRT-therapie bij intrahepatische galwegkanker (BTC) in een gevorderd stadium

Inclusiecriteria:

1. Volledig geïnformeerde schriftelijke toestemming en lokaal vereiste autorisatie (Europese Unie [EU]: Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG)) verkregen van de patiënt voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.

3. Histologisch gedocumenteerde diagnose van lokaal gevorderde OF beperkte gemetastaseerde intrahepatische BTC die niet vatbaar is voor curatieve behandeling (tumorresectie of ablatie), gespecificeerd als

   • Tumor beperkt tot de lever of

   • In het geval van aanwezigheid van extrahepatische laesies, moet de metastase stabiel EN van beperkte omvang zijn* EN moet de patiënt een potentieel voordeel hebben van studiedeelname in vergelijking met standaardzorg systemische therapie volgens evaluatie van de lokale tumorcommissie.

     *Beperkte omvang wordt in dit protocol gedefinieerd als aanwezigheid van

     • OFWEL ≤3 kwaadaardige extrahepatische lymfeklieren (diameter korte as ≥3 cm)
     • OF gemetastaseerde laesies in een ander orgaan dan de lever (als er slechts één laesie aanwezig is, MOET de diameter < 3 cm zijn; als er tot 3 laesies in één orgaan zijn, MOET elke laesie ≤ 1 cm zijn).
     • Aanwezigheid van peritoneale of hersenmetastasen sluit patiënten uit van deelname aan het onderzoek (zie uitsluitingscriterium #4)
   • Tumorweefsel (blok of minimaal 4 coupes) is beschikbaar voor translationeel onderzoek.

4. Patiënten met eerdere chemotherapie kunnen worden ingeschreven als aan EEN van de volgende criteria wordt voldaan:

   • Capecitabine of gemcitabine+cisplatine in de adjuvante setting
   • Ervaren progressieve ziekte onder behandeling met gemcitabine + cisplatine in de gevorderde setting
   • Stabiele ziekte na 3 maanden behandeling met gemcitabine+cisplatine

5. Is beschouwd als kandidaat voor standaard Y-90 SIRT-therapie volgens de beslissing van de onderzoeker en na voorafgaand overleg met de tumorcommissie indien beschikbaar op de locatie en vertoont geen contra-indicaties tegen SIRT.

   Contra-indicaties tegen SIRT zouden zijn

   • levertumorbelasting > 50%
   • elke gastro-intestinale afzetting die niet kan worden gecorrigeerd via angiografische technieken
   • onomkeerbaar verhoogd serumbilirubine
   • nierinsufficiëntie
   • verhoogde pulmonale shuntfractie die > 16,5 mCi aan de longen kan afleveren
   • gastro-intestinale ulceratie
   • leverfunctiestoornis
   • gal complicaties
   • Portale hypertensie
   • vaatletsel en lymfopenie.
6. Prestatiestatus (PS) ≤ 1 (ECOG-schaal).
7. Lichaamsgewicht >30 kg
8. Ten minste één meetbare ziekteplaats zoals gedefinieerd door de RECIST 1.1-criteria.
9. Adequate beenmerg- en nierfunctie
10. Adequate leverfunctie (met stenting voor elke obstructie, indien nodig)
11. Vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben.
12. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak.
13. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief ziekenhuisbezoeken voor behandeling en geplande vervolgbezoeken en onderzoeken.
14. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.

15. Als de patiënt gelijktijdig een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) heeft, voldoet aan de volgende criteria:

    • Patiënten met een HBV- of HCV-infectie moeten tijdens deelname aan de studie worden gecontroleerd op virale niveaus.
    • Patiënten met detecteerbaar hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of detecteerbaar HBV DNA moeten een HBV DNA < 100 IE/ml hebben en moeten worden behandeld volgens de lokale behandelingsrichtlijnen.

Gecontroleerde (behandelde) patiënten met hepatitis B worden toegelaten als ze uiterlijk op het moment van inschrijving voor het onderzoek met de behandeling zijn begonnen en de behandeling wordt voortgezet tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende ≥ 6 maanden na het einde van de studiebehandeling.

- HCV-patiënten met vergevorderde BTC worden meestal niet behandeld voor hun HCV-infectie. Patiënten die voor HCV worden behandeld, worden echter geschikt geacht voor opname als de antivirale therapie ≥ 30 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel is voltooid.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is, of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Eerdere immunotherapie of gebruik van andere middelen in onderzoek, inclusief eerdere behandeling met een anti-Programmed Death receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2 of anti -cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen-4 (anti-CTLA-4) antilichamen, therapeutische kankervaccins.
4. Aanwezigheid van peritoneale carcinomatose of hersenmetastasen.
5. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
6. Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct (IP), biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
7. Voorafgaande radiotherapiebehandeling vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel.
8. Grote operatie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek; patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie. Let op: Lokale niet-grote chirurgie voor palliatieve intentie (bijv. chirurgie van geïsoleerde laesies, percutane galdrainage of galstenting) is aanvaardbaar.
9. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], coeliakie, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis].
10. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ernstige actieve, ongecontroleerde gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
11. Voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, of patiënten met graad ≥ 2 pneumonitis.

12. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
13. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
14. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een CT/MRI van de hersenen hebben voordat ze aan het onderzoek beginnen.
15. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
16. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
17. Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), of humaan immunodeficiëntievirus (positieve hiv 1/2 antilichamen) of actieve hepatitis B/hepatitis C co-infectie .
18. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab.
19. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab.
20. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de IMP's of een van de bestanddelen van het product.
21. Elke gelijktijdig bestaande medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker het risico dat verbonden is aan de deelname van de patiënt aan het onderzoek substantieel zal verhogen.
22. Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.
23. Patiënten die niet kunnen instemmen omdat ze de aard, betekenis en implicaties van de klinische proef niet begrijpen en daarom geen rationele intentie kunnen vormen in het licht van de feiten [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].
24. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van een van de IMP's en zonder de noodzaak om levende verzwakte vaccins te ontvangen tijdens de uitvoering van het onderzoek en tot 30 dagen na het einde van respectievelijk de behandeling met Durvalumab of 90 dagen na het einde van de behandeling met Tremelimumab .