Inmunoterapia combinada con terapia Y-90 SIRT en cáncer de vías biliares intrahepáticas en estadio avanzado (BTC)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento completamente informado por escrito y autorización requerida localmente (Unión Europea [UE]: Reglamento general de privacidad de datos (GDPR)) obtenido del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad ≥ 18 años.

3. Diagnóstico documentado histológicamente de BTC intrahepático metastizado localmente avanzado O limitado no susceptible de tratamiento curativo (resección o ablación del tumor), especificado como

   • Tumor confinado al hígado o

   • En caso de presencia de lesiones extrahepáticas, la metástasis debe ser estable Y de extensión limitada* Y el paciente debe tener un beneficio potencial de la participación en el estudio en comparación con la terapia sistémica estándar de atención según la evaluación de la junta local de tumores.

     *La extensión limitada se define en este protocolo como la presencia de

     • O ≤3 ganglios linfáticos extrahepáticos malignos (diámetro del eje corto ≥3 cm)
     • O lesiones metastásicas en un órgano que no sea el hígado (si solo hay una lesión presente, el diámetro DEBE ser < 3 cm; si hay hasta 3 lesiones en un órgano, cada lesión DEBE ser ≤ 1 cm).
     • La presencia de metástasis peritoneal o cerebral excluye a los pacientes de la participación en el estudio (consulte el criterio de exclusión n.º 4)
   • El tejido tumoral (bloque o al menos 4 portaobjetos) está disponible para la investigación traslacional.

4. Los pacientes con quimioterapia previa pueden inscribirse si se cumple UNO de los siguientes criterios:

   • Capecitabina o gemcitabina+cisplatino en el entorno adyuvante
   • Enfermedad progresiva experimentada bajo terapia de gemcitabina + cisplatino en el entorno avanzado
   • Enfermedad estable tras 3 meses de tratamiento con gemcitabina+cisplatino

5. Ha sido considerado candidato para la terapia SIRT Y-90 estándar de atención por decisión del investigador y después de una consulta previa con la junta de tumores si está disponible en el sitio y no muestra contraindicaciones contra SIRT.

   Las contraindicaciones contra SIRT serían

   • carga tumoral hepática > 50%
   • cualquier depósito gastrointestinal que no se puede corregir mediante técnicas angiográficas
   • bilirrubina sérica elevada irreversiblemente
   • insuficiencia renal
   • aumento de la fracción de derivación pulmonar capaz de administrar > 16,5 mCi a los pulmones
   • ulceración gastrointestinal
   • disfunción hepática
   • complicaciones biliares
   • hipertensión portal
   • lesión vascular y linfopenia.
6. Estado funcional (PS) ≤ 1 (escala ECOG).
7. Peso corporal >30 kg
8. Al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST 1.1.
9. Función renal y medular adecuada
10. Función hepática adecuada (con colocación de stent para cualquier obstrucción, si es necesario)
11. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del ensayo.
12. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
13. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas al hospital para recibir tratamiento y las visitas y exámenes de seguimiento programados.
14. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

15. Si el paciente tiene infección concurrente por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), cumple con los siguientes criterios:

    • Los pacientes con infección por VHB o VHC deben ser monitoreados para niveles virales durante la participación en el estudio.
    • Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B detectable (HBsAg) o ADN del VHB detectable deben tener ADN del VHB < 100 UI/ml y deben ser tratados de acuerdo con las pautas de tratamiento locales.

Se permitirán sujetos con hepatitis B controlados (tratados) si comenzaron el tratamiento en el momento de la inscripción en el estudio a más tardar y el tratamiento continúa durante la participación en el estudio y durante ≥ 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio.

- La mayoría de los pacientes con VHC con BTC avanzado no reciben tratamiento para su infección por VHC. Sin embargo, los pacientes tratados para el VHC se consideran aptos para su inclusión si la terapia antiviral se completó ≥ 30 días antes de la primera administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista), o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
2. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Inmunoterapia previa o uso de otros agentes en investigación, incluido el tratamiento previo con un anti-receptor 1 de muerte programada (PD-1), ligando-1 anti-muerte programada-1 (PD-L1), anti-PD-L2 o anti -Antígeno-4 asociado a linfocitos T citotóxicos (anti-CTLA-4), vacunas terapéuticas contra el cáncer.
4. Presencia de carcinomatosis peritoneal o metástasis cerebrales.
5. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
6. Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación (PI), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
7. Tratamiento previo de radioterapia antes de la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
8. Cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio; los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor. Nota: Cirugía local no mayor con intención paliativa (p. cirugía de lesiones aisladas, drenaje biliar percutáneo o colocación de stent biliar) es aceptable.
9. Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de la diverticulosis], enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis].
10. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, afecciones gastrointestinales activas graves, no controladas, asociadas con diarrea, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
11. Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requiera esteroides o pacientes con neumonitis de grado ≥ 2.

12. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
13. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
14. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una tomografía computarizada/resonancia magnética del cerebro antes de ingresar al estudio.
15. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
16. Historia del trasplante alogénico de órganos.
17. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos) o coinfección activa de hepatitis B/hepatitis C .
18. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab.
19. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de durvalumab.
20. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los IMP o cualquiera de los componentes del producto.
21. Cualquier condición médica coexistente que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en el estudio.
22. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG.
23. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG].
24. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de cualquiera de los IMP y sin necesidad de recibir vacunas vivas atenuadas durante la realización del estudio y hasta 30 días después del final del tratamiento con Durvalumab o 90 días después del final del tratamiento con Tremelimumab respectivamente .